Apogee Therapeutics, Inc. ist ein biopharmazeutisches Unternehmen im klinischen Stadium.
Das Unternehmen strebt die Entwicklung differenzierter Biologika zur Behandlung von atopischer Dermatitis (AD), Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und verwandten entzündlichen und immunologischen (I&I) Indikationen mit hohem ungedecktem Bedarf an. Die Antikörperprogramme des Unternehmens sind darauf ausgelegt, die Einschränkungen bestehender Therapien zu überwinden, indem sie etablierte...
Apogee Therapeutics, Inc. ist ein biopharmazeutisches Unternehmen im klinischen Stadium.
Das Unternehmen strebt die Entwicklung differenzierter Biologika zur Behandlung von atopischer Dermatitis (AD), Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und verwandten entzündlichen und immunologischen (I&I) Indikationen mit hohem ungedecktem Bedarf an. Die Antikörperprogramme des Unternehmens sind darauf ausgelegt, die Einschränkungen bestehender Therapien zu überwinden, indem sie etablierte Wirkmechanismen ansprechen und fortschrittliche Antikörper-Engineering-Technologien einsetzen, um die Halbwertszeit und andere Eigenschaften zu optimieren. Die beiden fortgeschrittensten Programme des Unternehmens sind APG777 und APG808, die das Unternehmen zunächst zur Behandlung von AD bzw. COPD entwickelt. Mit dem breiten Portfolio und der Expertise des Unternehmens kann es einen Mehrwert und einen bedeutenden Nutzen für Patienten bieten, die von den heutigen Behandlungsstandards nicht ausreichend versorgt werden.
APG777 ist ein subkutaner (SQ) lang wirkender monoklonaler Antikörper (mAb), der auf IL-13 abzielt. AD ist eine chronische entzündliche Hauterkrankung, die etwa 40 Millionen Erwachsene und 18 Millionen Kinder in den USA, Frankreich, Deutschland, Italien, Japan, Spanien und dem Vereinigten Königreich betrifft, wobei 40 % eine mittelschwere bis schwere Erkrankung haben. Basierend auf präklinischen Studien des Unternehmens kann APG777 in der Erhaltung entweder alle zwei oder alle drei Monate dosiert werden, was bei erfolgreichen klinischen Studien des Unternehmens im Vergleich zu IL-13-Antikörpern der ersten Generation, die alle zwei bis vier Wochen dosiert werden, eine signifikante Verbesserung darstellen würde. Im August 2023 kündigte das Unternehmen die Dosierung des ersten Teilnehmers in der ersten klinischen Studie für APG777 in Australien an. Die Phase-1-Studie zu APG777 ist eine doppelblinde, placebokontrollierte Studie an gesunden Probanden und umfasst eine Einzeldosis-Eskalationskomponente und eine Mehrfachdosis-Eskalationskomponente. Die Studie umfasste 40 gesunde erwachsene Probanden in drei Einzeldosis- und zwei Mehrfachdosis-Kohorten. Der primäre Endpunkt ist die Sicherheit, und ein wichtiger sekundärer Endpunkt ist die Pharmakokinetik (PK). Die Phase-1-Studie läuft noch, und das Unternehmen hat erste Sicherheits- und PK-Daten aus dieser Studie veröffentlicht. Das Unternehmen hat eine Anmeldung für eine neue Arzneimittelstudie (IND) zur Unterstützung einer Phase-1-Studie an gesunden Probanden in den USA für Personen japanischer Abstammung eingereicht und einen „Studie kann fortgesetzt werden“-Brief von der FDA für die Studie erhalten. Das Unternehmen plant, in der ersten Jahreshälfte 2024 eine Phase-2-Studie in AD in den USA und international zu beginnen. Basierend auf den ersten klinischen Daten des Unternehmens könnte das Unternehmen eine Phase-2-Studie in Asthma initiieren und weitere Möglichkeiten zur Entwicklung von APG777 für andere I&I-Indikationen wie Alopecia Areata (AA), chronische Rhinosinusitis mit Nasenpolypen (CRSwNP), chronische spontane Urtikaria (CSU), eosinophile Ösophagitis (EoE) und Prurigo Nodularis (PN) prüfen.
APG808 ist ein SQ lang wirkender mAb, der auf IL-4Ra abzielt, ein Ziel mit klinischer Validierung bei acht verschiedenen Typ-2-allergischen Erkrankungen. COPD ist eine heterogene, fortschreitende Atemwegserkrankung, die etwa 32 Millionen Erwachsene ab 40 Jahren in den USA, Frankreich, Deutschland, Italien, Japan, Spanien und dem Vereinigten Königreich betrifft. Basierend auf den präklinischen Studien des Unternehmens kann APG808 in der Erhaltung entweder alle sechs Wochen oder alle zwei Monate dosiert werden, was bei erfolgreichen klinischen Studien des Unternehmens im Vergleich zu IL-4Ra-Antikörpern der ersten Generation, die alle zwei Wochen dosiert werden, eine signifikante Verbesserung darstellen würde. Im November 2023 wurde die Nominierung eines Entwicklungskandidaten für das APG808-Programm des Unternehmens zur Behandlung von COPD abgeschlossen. Seitdem hat das Unternehmen ein Toxizitätsprogramm abgeschlossen, das eine einmonatige GLP-Toxizitätsstudie an Mäusen mit einer NOAEL von 1.000 mg/kg/Dosis umfasste. Im Februar 2024 erhielt das Unternehmen die behördliche Genehmigung zur Durchführung einer First-in-Human-Klinischen Studie in Australien. Das Unternehmen plant, mit APG808 in gesunden Probanden in die Klinik einzutreten, gefolgt von einer potenziellen Phase-1b-Studie in Asthma und/oder einer Phase-2-Studie in COPD (abhängig von den Daten aus der Phase-1-Studie und nach Einreichung einer IND oder eines ausländischen Äquivalents zur Unterstützung solcher Studien).
Die früheren Programme des Unternehmens, APG990 und APG222, nutzen fortschrittliche Antikörper-Engineering-Technologien, um auf OX40L bzw. sowohl IL-13 als auch OX40L abzuzielen, die das Unternehmen zunächst zur Behandlung von AD entwickelt. OX40L tritt weiter oben im entzündlichen Pfad als IL-13 oder IL-4Ra auf und könnte die Auswirkungen auf die entzündliche Kaskade erweitern. Da derzeit zugelassene Biologika nur zwei Wirkmechanismen (IL-13 und IL4Ra) bei AD ansprechen, könnte OX40L eine weitere therapeutische Option für Patienten darstellen, insbesondere für diejenigen, die nicht von den derzeit verfügbaren Behandlungen profitieren. Das Unternehmen plant, 2024 einen Entwicklungskandidaten für APG990 zu nominieren. Darüber hinaus könnte die Blockade mehrerer Ziele, wie die gleichzeitige Hemmung von IL-13 und OX40L in APG222, dem Unternehmen ermöglichen, Nutzen für Patienten mit AD und anderen I&I-Indikationen zu bieten. Das Unternehmen hat kürzlich ein neues Programm hinzugefügt, das ebenfalls fortschrittliche Antikörper-Engineering-Technologien für ein nicht näher bezeichnetes Ziel nutzt. Jedes der Programme des Unternehmens hat das Potenzial, auf mehrere zusätzliche I&I-Indikationen Einfluss zu nehmen.
Neueste Entwicklungen
Positive Zwischenergebnisse der Phase-1-Studie zu APG777
Am 5. März 2024 gab das Unternehmen positive Zwischenergebnisse der Phase-1-Studie zu APG777 bekannt, einem der führenden Produktkandidaten des Unternehmens, der als Erstbehandlung für mittelschwere bis schwere AD und andere entzündliche Erkrankungen entwickelt wird. Die Pharmakokinetik (PK) zeigte eine Halbwertszeit von etwa 75 Tagen bei den getesteten Dosen, und die Pharmakodynamik (PD) zeigte eine tiefe und anhaltende Hemmung der Schlüssel-Biomarker für AD, pSTAT6 und TARC, für etwa drei Monate (längste verfügbare Nachverfolgung, mit anhaltender Hemmung zum Zeitpunkt des Datenschlusses). Die Ergebnisse der Studie übertrafen die Zielvorgaben des Unternehmens und unterstützen das Potenzial für APG777, einen neuartigen Anti-IL-13-Antikörper, um Expositionswerte in der 16-wöchigen Induktion zu optimieren und in der Erhaltung einmal alle drei oder sechs Monate dosiert zu werden. Diese Ergebnisse repräsentieren das Potenzial für verbesserte klinische Reaktionen durch höhere Expositionen in der Induktion und wesentlich selteneres Dosieren in der Erhaltung im Vergleich zu zugelassenen biologischen Therapien, die alle zwei bis vier Wochen dosiert werden, ein potenzieller großer Fortschritt für Patienten mit AD und anderen entzündlichen Erkrankungen.
APG777 wurde in Einzeldosen von bis zu 1.200 mg und in Mehrfachdosen von 300 mg gut vertragen und zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil, im Einklang mit dem bestehenden Drittanbieter-Nachweis für die Sicherheit der Anti-IL-13-Klasse. Basierend auf diesen Daten plant das Unternehmen, eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2-Klinische Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD in der ersten Jahreshälfte 2024 vorzeitig zu beginnen.
Wichtige Zwischenergebnisse der Phase-1-Studie
Die Phase-1-Studie ist eine First-in-Human, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die darauf abzielt, die Sicherheit und PK von APG777 bei gesunden Probanden zu bewerten. Die Studie umfasste 40 gesunde erwachsene Teilnehmer in drei Einzeldosis- und zwei Mehrfachdosis-Kohorten. Die in der Studie bewerteten subkutanen Dosen von APG777 umfassten 300 mg, 600 mg und 1.200 mg.
Die PK-Differenzierung von APG777 unterstützt die weitere Entwicklung von APG777 als Behandlung für mittelschwere bis schwere AD und andere entzündliche Erkrankungen. Das potenziell best-in-class PK-Profil von APG777, einschließlich einer Halbwertszeit von etwa 75 Tagen, unterstützt die Testung höherer Expositionen des Arzneimittels in der Induktion, um potenziell verbesserte klinische Reaktionen zu erzielen; und die Testung von Erhaltungsdosen alle drei oder sechs Monate, was zwei bis vier Injektionen pro Jahr im Vergleich zum aktuellen Behandlungsschema von 13 bis 26 Injektionen pro Jahr darstellt. Dosisproportionale Anstiege der Serumkonzentrationen und wichtiger Parameter (z. B. Cmax, AUC) wurden in der Phase-1-Studie beobachtet. Die PK war bei den Probanden konsistent mit geringer Variabilität.
Einzeldosen von APG777 zeigten eine tiefe und anhaltende Wirkung auf PD-Marker für etwa drei Monate (längste Nachverfolgung mit anhaltender Hemmung zum Zeitpunkt des Datenschlusses). Einzeldosen von APG777 unterdrückten pSTAT6, einen der ersten nachgeschalteten Marker der IL-13-Signalwegshemmung, mit nahezu vollständiger Hemmung (sowohl in Bezug auf den Median als auch den mittleren prozentualen Rückgang vom Ausgangswert) für etwa drei Monate. Einzeldosen von APG777 unterdrückten TARC, einen entzündlichen Mediator und den am stärksten korrelierten Biomarker für die Schwere der AD, mit tiefer und anhaltender Hemmung für etwa drei Monate.
Einzeldosen von APG777 von bis zu 1.200 mg und Mehrfachdosen von 300 mg wurden gut vertragen und zeigten ein günstiges Sicherheitsprofil, das mit den vorhandenen Drittanbieter-Daten zur Sicherheit der Anti-IL-13-Klasse übereinstimmt. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) waren Schmerzen an der Gefäßzugangsstelle, Bluterguss an der Gefäßpunktionstelle, Kopfschmerzen und Blutergüsse an der Gefäßzugangsstelle. 60 % der Teilnehmer hatten mindestens ein TEAE beobachtet; 15 % der Teilnehmer hatten mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (AE) beobachtet. Es gab keine Grad-3-TEAEs oder schwerwiegende mit der Studienmedikation zusammenhängende unerwünschte Ereignisse. Keine AEs führten zum Abbruch der Studie.
Phase-2-Studie in AD
Nach den positiven Zwischenergebnissen plant das Unternehmen, APG777 in eine randomisierte, placebokontrollierte, 16-wöchige Phase-2-Klinische Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD zu bringen.
Die integrierte Phase-2-AD-Studie soll in der ersten Jahreshälfte 2024 beginnen, und die Topline-Daten von Teil A werden im zweiten Halbjahr 2025 erwartet. Teil A soll etwa 110 Patienten einschließen, die im Verhältnis 2:1 auf APG777 und Placebo randomisiert werden, mit dem primären Endpunkt der mittleren prozentualen Veränderungen im EASI-Score vom Ausgangswert bis Woche 16. Teil B der Phase-2-Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte Dosisoptimierung mit etwa 360 Patienten, die im Verhältnis 1:1:1:1 auf hohe, mittlere oder niedrige Dosis APG777 und Placebo randomisiert werden, mit dem primären Endpunkt der mittleren prozentualen Veränderungen im EASI-Score vom Ausgangswert bis Woche 16. Alle Patienten, die von der Behandlung profitieren, werden mit der APG777-Erhaltung fortfahren, die eine Bewertung der Dreimonats- bis Sechsmonats-Dosierung umfassen wird.
Das integrierte Design soll eine erhebliche Beschleunigung des Zeitplans ermöglichen, indem die Elemente der Phase 2a und Phase 2b in einem einzigen Studienprotokoll kombiniert werden. Alle Standorte von Teil A sollen auch an Teil B teilnehmen, was Verzögerungen bei der Standortaktivierung zwischen den beiden Teilen vermeiden soll. Die Dosen in der Phase-2-Studie werden durch das potenziell best-in-class PK-Profil von APG777, die verlängerte Halbwertszeit und die hochkonzentrierte Formulierung ermöglicht. Die 180 mg/ml-Formulierung des Unternehmens ermöglicht eine um 44 % höhere Dosis von APG777 im Vergleich zu Lebrikizumab im gleichen Volumen.
Das APG777-Phase-2-Induktionsregime ist darauf ausgelegt, die Expositionen von Lebrikizumab (einem IL-13-Inhibitor mit einer überlappenden Epitop mit APG777) um etwa 30 bis 40 % zu übertreffen, mit Potenzial für verbesserte klinische Ergebnisse, und das Erhaltungsregime ist darauf ausgelegt, die Expositionen von Lebrikizumab zu erreichen. In Phase-3-Studien führten etwa 30 % höhere Expositionen bei der lebrikizumab-Leichtgewichtsgruppe zu numerisch höherer Wirksamkeit als in der Gesamtpopulation bei allen wichtigen Endpunkten, einschließlich EASI-75 und strengeren Endpunkten wie EASI-90 und IGA 0/1. Etwa 30 bis 40 % höhere Induktions-Expositionen für APG777 als Lebrikizumab basieren auf einem geplanten sechs Injektionen umfassenden Induktionsregime, das in den ersten sechzehn Wochen der APG777-Behandlung verabreicht wird. Dies entspricht etwa der Hälfte der 11 Injektionen von Lebrikizumab im gleichen Zeitraum. Nach 52 Wochen sind die Expositionen von APG777, die alle drei Monate dosiert werden, darauf ausgelegt, die von Lebrikizumab zu übertreffen, und die Expositionen von APG777, die alle sechs Monate dosiert werden, sind darauf ausgelegt, denen von Lebrikizumab zu entsprechen.
Das Unternehmen könnte auch APG777 in Erweiterungsindikationen evaluieren, einschließlich der Initiierung einer Phase-2-Studie in Asthma im Jahr 2025.
APG808 Phase-1-Studie
Am 5. März 2024 gab das Unternehmen auch bekannt, dass seine Phase-1-APG808-Studie an gesunden Probanden voraussichtlich vorzeitig in der ersten Jahreshälfte 2024 in die Klinik eintreten wird, nachdem im Februar 2024 die behördliche Freigabe erhalten wurde. Darüber hinaus erwartet das Unternehmen Zwischenergebnisse der Phase-1-PK und Sicherheitsdaten bei gesunden Probanden im zweiten Halbjahr 2024, vor dem früheren Zeitplan, und erste Proof-of-Concept-Daten in Asthma in der ersten Jahreshälfte 2025. Das Unternehmen plant, 2025 eine Proof-of-Concept
