Structure Therapeutics Inc., ein klinisches globales biopharmazeutisches Unternehmen, entwickelt und liefert neuartige orale Therapeutika zur Behandlung einer Vielzahl von chronischen Krankheiten mit ungedecktem medizinischem Bedarf.
Die differenzierte Technologieplattform des Unternehmens nutzt die strukturbasierte Wirkstoffentdeckung und die Expertise in der computergestützten Chemie und ermöglicht es, orale Small-Molecule-Therapeutika für die Behandlung verschiedener Krankheiten zu entwickel...
Structure Therapeutics Inc., ein klinisches globales biopharmazeutisches Unternehmen, entwickelt und liefert neuartige orale Therapeutika zur Behandlung einer Vielzahl von chronischen Krankheiten mit ungedecktem medizinischem Bedarf.
Die differenzierte Technologieplattform des Unternehmens nutzt die strukturbasierte Wirkstoffentdeckung und die Expertise in der computergestützten Chemie und ermöglicht es, orale Small-Molecule-Therapeutika für die Behandlung verschiedener Krankheiten zu entwickeln, darunter solche, die die Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf- und Atemwegssysteme betreffen. Der Fokus des Unternehmens liegt zunächst auf den G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) als therapeutische Zielklasse. GPCRs regulieren zahlreiche physiologische und pathologische Prozesse, und etwa jedes dritte auf dem Markt befindliche Medikament zielt auf GPCR-assoziierte Signalwege ab.
Das Unternehmen entwickelt GSBR-1290, seinen oralen Small-Molecule-Wirkstoffkandidaten, der auf den validierten Glucagon-ähnlichen Peptid-1-Rezeptor (GLP-1R) zur Behandlung von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) und Fettleibigkeit abzielt. Das Unternehmen schloss im September 2022 seine Phase-1-Studie mit einzelnen aufsteigenden Dosen (SAD) von GSBR-1290 ab. GSBR-1290 wurde im Allgemeinen gut vertragen und zeigte eine dosisabhängige pharmakokinetische (PK) und pharmakodynamische (PD) Aktivität. Das Unternehmen reichte im September 2022 einen Antrag auf ein neues Prüfpräparat (IND) bei der FDA ein, um den Beginn einer Phase-1b-Studie zu T2DM und Fettleibigkeit zu unterstützen, und erhielt im September 2022 die Genehmigung der FDA. Das Unternehmen startete im Januar 2023 die Phase-1b-Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD) von GSBR-1290 und schloss die Dosierung bei ansonsten gesunden übergewichtigen Probanden im März 2023 ab. Im Mai 2023 reichte es eine Protokolländerung bei der FDA ein und begann mit der Dosierung der Proof-of-Concept-Studie der Phase 2a zu T2DM und Fettleibigkeit. Das Unternehmen berichtete im September 2023 über die Topline-Daten der 28-tägigen Phase-1b-MAD-Studie, in der GSBR-1290 im Allgemeinen gut vertragen wurde, keine mit unerwünschten Ereignissen (AE) zusammenhängenden Abbrüche auftraten und ein ermutigendes Sicherheitsprofil und signifikante Gewichtsabnahme von bis zu 4,9 % im Vergleich zum Placebo unterstützt wurde.
Im Dezember 2023 berichtete das Unternehmen über klinisch bedeutsame Topline-Daten aus seinem T2DM-Kohorten der Phase 2a, vorläufige Ergebnisse aus seinem Adipositas-Kohorten der Phase 2a und Topline-Daten aus einer japanischen Ethno-Überbrückungsstudie von GSBR-1290. Diese Daten zeigten, dass GSBR-1290 im Allgemeinen gut vertragen wurde, über 12 Wochen keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten und nur ein Teilnehmer die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen in der T2DM-Kohorte abbrach und keiner in der Adipositas-Kohorte. GSBR-1290 zeigte auch signifikante Gewichtsabnahmen in der Adipositas-Kohorte nach 8 Wochen und signifikante Reduktionen des Hämoglobins A1c („HbA1c“) und des Gewichts in der T2DM-Kohorte. Das Unternehmen plant, die vollständigen 12-Wochen-Daten der Phase 2a zur Adipositas im zweiten Quartal 2024 mit zusätzlichen Daten von 24 Teilnehmern zu veröffentlichen. Das Unternehmen hat auch eine Formulierungsüberbrückungs- und Dosierungsoptimierungsstudie vollständig belegt, um die Kapsel- versus Tabletten-PK zu bewerten und verschiedene Dosierungsschemata von GSBR-1290 zu erkunden. Es plant, Topline-Ergebnisse aus dieser Studie im zweiten Quartal 2024 zu veröffentlichen, um sich auf die globale Phase-2b-Studie zur Adipositas vorzubereiten, die im vierten Quartal 2024 initiiert werden soll. Eine Phase-2-Studie zu T2DM ist ebenfalls für das vierte Quartal 2024 geplant.
Eine Reihe von GPCR-Eigenschaften tragen zu ihrer Bedeutung als Wirkstoffzielklasse bei, darunter die Interaktion mit einer vielfältigen Gruppe von Signalstoffen, die Beteiligung an einer Vielzahl von physiologischen und pathologischen Prozessen und die Zelloberflächenexpression, die eine Bindung von extrazellulären Medikamenten ermöglicht. GPCRs sind als größte Familie von Wirkstoffzielen für zugelassene Medikamente hervorgetreten, haben den Patienten erhebliche Vorteile gebracht und in einer Reihe von therapeutischen Indikationen, darunter Diabetes (Victoza), bipolare Störungen (Abilify, Seroquel), Asthma (Singulair), Hypertonie (Diovan, Lopressor) und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Plavix), Blockbuster-Umsätze erzielt. Trotz dieses Erfolgs gibt es weiterhin eine Reihe von Herausforderungen für eine kontinuierliche Innovation in dieser Zielklasse, darunter niedrige Expressionsebenen auf Zelloberflächen; die Komplexität des mehrsubunitären Peptid-GPCR-Rezeptors; Schwierigkeiten bei der Beschaffung relevanter Kristallstrukturen als Grundlage für die Wirkstoffgestaltung; und unspezifische Signalübertragung durch mehrere intrazelluläre Signalwege, ein Konzept, das als nicht-biased Signaling bekannt ist, was die Aktivität einschränken und Nebenwirkungen erhöhen kann. Das Unternehmen hat eine Plattform entwickelt, die darauf ausgelegt ist, diese zentralen Herausforderungen anzugehen und es zu ermöglichen, Small-Molecule-Medikamente zu entdecken, um GPCRs effektiv zu adressieren. Darüber hinaus wurde die Plattform des Unternehmens entwickelt, um neuartige Medikamente gegen andere Ziele zu entwickeln, bei denen herkömmliche Wirkstoffentdeckungsmethoden nicht ausreichend waren.
Die nächste Generation der strukturbasierten Wirkstoffentdeckungsplattform des Unternehmens basiert auf Techniken, die seine Gründer über 25 Jahre hinweg entwickelt haben, was es ihm ermöglicht, Small-Molecule-Wirkstoffkandidaten zu generieren, die darauf ausgelegt sind, die historischen Einschränkungen der GPCR-Wirkstoffentwicklung zu überwinden. Das Unternehmen entwirft seine neuartigen Verbindungen, indem es sein Wissen über GPCR-Strukturen mit fortschrittlichen physikbasierten Berechnungsmethoden kombiniert, was es ihm ermöglicht, die Bindungsaffinität von Molekülen an die Zielstelle mit hoher Genauigkeit vorherzusagen.
Orale Small-Molecule-Wirkstoffe können viele der Hauptbeschränkungen von biologischen und Peptidmedikamenten ansprechen und so den Patientenzugang erheblich verbessern. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass dies besonders wichtig ist für die am weitesten verbreiteten chronischen Krankheiten, einschließlich solcher, die das Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf- und Atemwegssystem betreffen.
Der Hauptwirkstoffkandidat des Unternehmens, GSBR-1290, ist ein oraler und biased Small-Molecule-Agonist des GLP-1R, eines validierten GPCR-Wirkstoffziels für T2DM und Fettleibigkeit in der Phase 2-Entwicklung. Es gibt zehn vermarktete Peptidmoleküle, die auf GLP-1R abzielen. Es gibt jedoch keine zugelassenen oralen Small-Molecule-Therapien, die auf GLP-1R abzielen. In Studien an nicht-menschlichen Primaten (NHP) zeigte GSBR-1290 glukoseabhängige Insulinsekretion und unterdrückte Nahrungsaufnahme, was zu Gewichtsreduktion führte. Angesichts dieser Ergebnisse und weiterer überzeugender präklinischer Daten führte das Unternehmen im September 2022 eine Phase-1-Studie an gesunden Freiwilligen für GSBR-1290 durch, eine Phase-2a-Studie in der Entwicklung von Diabetes im Dezember 2023 und plant den Abschluss einer Phase-2a-Studie in Fettleibigkeit im zweiten Quartal 2024. Bislang hat GSBR-1290 in klinischen Studien im Allgemeinen günstige Sicherheits-, Verträglichkeits- und Wirksamkeitsergebnisse gezeigt. Neben GSBR-1290 entwickelt das Unternehmen GLP-1R-Kandidaten der nächsten Generation, darunter duale GLP-1R/glukoseabhängige Insulinotropinpolypeptid-Rezeptor (GIPR)-Agonisten und Amylin-Agonisten, die jeweils mit maßgeschneiderten Eigenschaften entwickelt wurden, um zusätzliche Vorteile zu erzielen.
Das Unternehmen entwickelt auch orale Small-Molecule-Therapeutika, die auf andere GPCRs zur Behandlung von Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen abzielen. Insbesondere wird ANPA-0073, sein biased Agonist, der auf den Apelin-Rezeptor (APJR) abzielt, der bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) impliziert ist, vorangetrieben. Im September 2022 schloss das Unternehmen eine Phase-1-SAD- und MAD-Studie ab, in der ANPA-0073 bei gesunden menschlichen Probanden im Allgemeinen gut vertragen wurde. Darüber hinaus entwickelt das Unternehmen einen Antagonisten, der auf den Lysophosphatidsäure-1-Rezeptor („LPA1R“) abzielt, einen GPCR, der an Reaktionen auf Gewebeschäden und pro-fibrotische Prozesse beteiligt ist. Es hat eine beträchtliche antifibrotische Aktivität seiner LPA1R-Antagonisten in Mausmodellen fibrotischer Lungenerkrankungen gezeigt und im Januar 2023 einen Entwicklungskandidaten, LTSE-2578, ausgewählt und plant, im zweiten Quartal 2024 eine First-in-Human-Studie zu initiieren.
Das Unternehmen ist auch darauf bedacht, seine Pipeline zu stärken und Partnerschaften zur Arzneimittelentdeckung zu verfolgen. Durch seine Entdeckungsplattform nutzt das Unternehmen die Leistungsfähigkeit der Kryo-Elektronenmikroskopie (Cryo-EM), maschinelles Lernen und Röntgenkristallographie als Grundlage für seine molekularen Designs. Das Unternehmen setzt modernste Methoden zur Identifizierung von Small-Molecule-Treffern ein, einschließlich DNA-codierter Bibliothekstechnologie und Affinitätsmassenspektrometrieauswahl für Membranproteine.
Strategie
Die Schlüsselelemente der Strategie des Unternehmens umfassen Investitionen in und Nutzung seiner strukturbasierten Wirkstoffentdeckungsplattform der nächsten Generation, um Innovationen bei GPCR-gezielten Therapien und darüber hinaus voranzutreiben; Fortschritte bei seinem GLP-1R-Franchise von auf den Stoffwechsel ausgerichteten Vermögenswerten, um eine Grundlage für zusätzliche Chancen zu schaffen; die Verfolgung zusätzlicher Möglichkeiten bei chronischen Krankheiten; und die Maximierung des Potenzials seiner Plattform und seines Portfolios durch strategische Partnerschaften.
Pipeline und Programme
Das Unternehmen baut eine Pipeline von vollständig im eigenen Besitz befindlichen oralen Small-Molecule-Medikamenten auf, die auf chronische Krankheiten mit ungedecktem medizinischem Bedarf und kommerziellem Potenzial abzielen. Der anfängliche Fokus des Unternehmens liegt auf den Bereichen Stoffwechsel-, Herz-Kreislauf- und Atemwegserkrankungen.
Stoffwechselerkrankungen
Das Unternehmen treibt zunächst sein GLP-1R-Franchise als Behandlung für Fettleibigkeit und T2DM voran, Erkrankungen, von denen weltweit etwa 764 Millionen bzw. 537 Millionen Menschen betroffen sind. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass seine GLP-1R-Programme Qualitäten gezeigt haben, die das Potenzial bieten, sie von zugelassenen und in der Entwicklung befindlichen Programmen zu unterscheiden.
Selektives GLP-1R-Programm: GSBR-1290 ist ein biased GLP-1R-Agonist, der eine dosisabhängige Aktivierung des G-Protein-Signalwegs gezeigt hat. GSBR-1290 hat auch glukoseabhängige Insulinsekretion gezeigt und die Nahrungsaufnahme unterdrückt, mit einer ähnlichen Aktivität wie ein zugelassener injizierbarer Peptid-GLP-1R-Agonist in präklinischen Modellen. Der Wirkstoffkandidat ist für die orale Verabreichung konzipiert, ohne Einschränkungen bei der Ernährung oder begleitenden Therapien.
GLP-1R-Kombination: Das Kombinations- und Next-Generation-Small-Molecule-Programm des Unternehmens konzentriert sich auf GLP-1R-Kandidaten, einschließlich GLP-1R/GIPR-Agonisten und Amylin-Agonisten, die jeweils mit maßgeschneiderten Eigenschaften entwickelt wurden, um zusätzliche Vorteile wie eine verbesserte Stoffwechselkontrolle zu erzielen. Der APJR-Agonist des Unternehmens, ANPA-0073, wird auf selektiven oder muskelschonenden Gewichtsverlust untersucht. ANPA-0073, ein G-Protein biased APJR-Agonist, wurde in einer Phase-1-SAD- und MAD-Studie, die im September 2022 abgeschlossen wurde, im Allgemeinen gut vertragen.
Lungen- und Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Das Unternehmen bewertet sein LPA1R-Programm, LTSE-2578, für IPF und PPF.
Das LPA1R-Programm des Unternehmens, LTSE-2578, ist ein untersuchter oraler Small-Molecule-LPA1R-Antagonist. Es glaubt, dass LTSE-2578 ein differenziertes Molekül ist, da es in präklinischen IPF-Modellen eine starke in vitro- und in vivo-Aktivität und eine dosisabhängige Hemmung der Histaminfreisetzung als PD-Marker gezeigt hat. Das Unternehmen hat IND-fähige Studien abgeschlossen, einschließlich 28-tägiger GLP-Toxizitätsstudien an Hunden und Ratten. Das Unternehmen plant, im zweiten Quartal 2024 eine First-in-Human-Studie zu initiieren.
Das Unternehmen entwickelt auch einen Antagonisten, der auf den Lysophosphatidsäure-1-Rezeptor („LPA1R“) abzielt, einen GPCR, der an Reaktionen auf Gewebeschäden und pro-fibrotische Prozesse beteiligt ist. Es hat eine beträchtliche antifibrotische Aktivität seiner LPA1R-Antagonisten in Mausmodellen fibrotischer Lungenerkrankungen gezeigt und im Januar 2023 einen Entwicklungskandidaten, LTSE-2578, ausgewählt und plant, im zweiten Quartal 2024 eine First-in-Human-Studie zu initiieren.
Plattform und Ansatz
Die Plattform des Unternehmens basiert auf Techniken, die seine Gründer über 25 Jahre hinweg entwickelt haben, was es ihm ermöglicht hat, mehrere vermarktete Medikamente zu entwickeln. Der Ansatz des Unternehmens ermöglicht es ihm, Small-Molecule-Wirkstoffkandidaten zu generieren, die darauf ausgelegt sind, die historischen Einschränkungen der GPCR-Wirkstoffentwicklung zu überwinden.
Das Unternehmen entwirft seine neuartigen Verbindungen, indem es sein Wissen über GPCR-Strukturen mit fortschrittlichen physikbasierten Berechnungsmethoden kombiniert, was es ihm ermöglicht, die Bindungsaffinität von Molekülen an die Zielstelle vorherzusagen. Orale Small-Molecule-Wirkstoffe haben das Potenzial, die Hauptbeschränkungen von biologischen und Peptidmedikamenten anzugehen und so den Patientenzugang erheblich zu verbessern.
Partnerschaft mit Schrödinger zur Nutzung seiner modernen computergestützten Chemie
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