Kymera Therapeutics, Inc., ein biopharmazeutisches Unternehmen, konzentriert sich auf die Entdeckung und Entwicklung neuartiger Wirkstoffe in Form von kleinen Molekülen, die selektiv krankheitsverursachende Proteine abbauen, indem sie das natürliche Proteinauflösungssystem des Körpers nutzen.
Die firmeneigene gezielte Proteinabbau-Plattform, die das Unternehmen als Pegasus bezeichnet, ermöglicht es dem Unternehmen, hochselektive kleine Molekül-Proteinauflöser zu entdecken, die gegen krankheitsv...
Kymera Therapeutics, Inc., ein biopharmazeutisches Unternehmen, konzentriert sich auf die Entdeckung und Entwicklung neuartiger Wirkstoffe in Form von kleinen Molekülen, die selektiv krankheitsverursachende Proteine abbauen, indem sie das natürliche Proteinauflösungssystem des Körpers nutzen.
Die firmeneigene gezielte Proteinabbau-Plattform, die das Unternehmen als Pegasus bezeichnet, ermöglicht es dem Unternehmen, hochselektive kleine Molekül-Proteinauflöser zu entdecken, die gegen krankheitsverursachende Proteine im gesamten Körper wirksam sind. Die kleinen Molekül-Proteinauflöser des Unternehmens bieten einzigartige Vorteile gegenüber bestehenden Therapien und ermöglichen es dem Unternehmen, einen großen Teil des menschlichen Genoms anzusprechen, der zuvor mit traditionellen Methoden nicht zugänglich war. Das Unternehmen konzentriert sich auf biologische Wege, die klinisch validiert wurden, aber bei denen Schlüsselbiologienoten/Proteine nicht medikamentiert wurden oder unzureichend medikamentiert sind. Bis zum 31. Dezember 2023 nutzte das Unternehmen seine Pegasus-Plattform, um neuartige Proteinauflöser in den Bereichen Immunologie-Entzündung und Onkologie zu entwickeln, und setzt die Fähigkeiten seiner Plattform auf zusätzliche therapeutische Bereiche fort.
Die klinischen Programme des Unternehmens sind IRAK4, STAT3 und MDM2, die jeweils hochwirksame Ziele innerhalb biologisch nachgewiesener Wege ansprechen und die Möglichkeit bieten, eine breite Palette von immuno-entzündlichen Erkrankungen, hämatologischen Malignitäten und/oder soliden Tumoren zu behandeln. Die Programme des Unternehmens verdeutlichen den Fokus auf die Ansprache von hochwirksamen Zielen, die konventionellen Methoden bisher schwer zugänglich waren und die die Pathogenese mehrerer schwerwiegender Erkrankungen mit erheblichem ungedecktem medizinischem Bedarf vorantreiben. Das Unternehmen hat die präklinischen Programme STAT6 und TYK2 im Visier, zwei Proteine in gut validierten Wegen, in denen die Auflösertechnologie des Unternehmens im Vergleich zu konkurrierenden Therapien einzigartige Vorteile bieten kann. Beide Programme befinden sich in IND-ermöglichenden Studien.
Im Hinblick auf das IRAK4-Programm des Unternehmens arbeitet das Unternehmen mit Sanofi S.A. an der Entwicklung von Wirkstoffkandidaten zusammen, die auf IRAK4 außerhalb der Onkologie und Immunonkologie abzielen. Das Unternehmen entwickelt KT-474, einen hochaktiven und selektiven, oral verfügbaren IRAK4-Auflöser, zur Behandlung von interleukin-1-Rezeptor/Toll-like-Rezeptor oder IL-1R/TLR-getriebenen Immunologie-Entzündungszuständen und Erkrankungen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf, einschließlich Hidradenitis suppurativa oder HS, einer entzündlichen Hauterkrankung, sowie atopischer Dermatitis oder AD und potenziell weiteren Indikationen. Das Unternehmen hat seine Phase-1-Studie zu KT-474 abgeschlossen, die Kohorten von gesunden Probanden sowie Patienten mit HS und AD umfasste. Phase-2-Klinische Studien zu KT-474, durchgeführt von Sanofi, untersuchen zunächst ihr Potenzial bei HS und AD. Die klinischen Studien für beide Indikationen wurden eingeleitet, und die Patientendosierung läuft.
Im Hinblick auf die klinischen Onkologieprogramme des Unternehmens evaluiert das Unternehmen KT-333, einen STAT3-Auflöser, in einer Phase-1-Klinischen Studie an Patienten mit rezidivierenden/refraktären flüssigen und soliden Tumoren, einschließlich aggressiver Lymphome. Die Patienteneinschreibung und -dosierung laufen in der Phase-1a-Teil der Studie, und das Unternehmen erwartet, zusätzliche klinische Daten im Jahr 2024 vorzulegen. Im September 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass die FDA KT-333 die Fast-Track-Bezeichnung für die Behandlung von rezidivierenden/refraktären peripheren T-Zell-Lymphomen erteilt hat, eine Indikation, für die das Unternehmen zuvor die Orphan-Drug-Bezeichnung erhalten hat. Die Phase-1-Klinische Studie zu KT-253, dem MDM2-Auflöser des Unternehmens, wurde im März 2023 eingeleitet. Die Studie untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik und klinische Aktivität steigender Dosen von KT-253 bei erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hochgradigen myeloiden Malignitäten, akuter lymphatischer Leukämie oder ALL, Lymphomen und soliden Tumoren. Die Patienteneinschreibung und -dosierung laufen in der Phase-1a-Teil der Studie, und das Unternehmen hat im November 2023 erste Sicherheits-, Wirkmechanismus- und Wirkungsnachweisdaten bereitgestellt. Das Unternehmen erwartet, zusätzliche klinische Daten im Jahr 2024 vorzulegen. Im Juni 2023 erhielt KT-253 von der FDA die Orphan-Drug-Bezeichnung für die Behandlung von akuter myeloischer Leukämie. Im November 2023 gab das Unternehmen die Entscheidung bekannt, das Entwicklungsprogramm des Unternehmens KT-413 (IRAKIMiD) trotz der erwarteten Abbauniveaus und des Fehlens dosislimitierender Toxizitäten einzustellen, um Ressourcen zur Unterstützung des wachsenden Immunologie-Pipelines des Unternehmens zu bündeln.
Strategie
Das Unternehmen verfolgt eine einzigartige Zielwahlstrategie, die sich auf unmedikamentierte/unzureichend medikamentierte Ziele konzentriert, bei denen der gezielte Proteinabbau (TPD) die einzige oder beste entsperrbare Medikamentenmodalität ist. Seine First-in-Class-Programme zielen auf Proteine ab, die eine starke genetische und klinische Wegevalidierung aufweisen und Bereiche mit großen klinischen und kommerziellen Chancen bedienen.
Pegasus-Plattform
Die firmeneigene Wirkstoffentwicklungsplattform namens Pegasus ermöglicht es dem Unternehmen, gezielt Proteinauflöser zu entwerfen, die das Potenzial haben, alle Zielklassen in der Zelle zu beeinflussen. Der Ansatz des Unternehmens basiert auf einem Verständnis der Beziehung zwischen E3-Ubiquitin-Ligasen und Zielproteinen, was es dem Unternehmen ermöglicht, die Eigenschaften zu identifizieren, die ein Ziel sowohl ligierbar als auch abbaubar machen, und zu bestimmen, wie mehrere Faktoren die Potenz, Selektivität, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) beeinflussen. Das Unternehmen hat umfangreiche Fähigkeiten und Kenntnisse aufgebaut, die zur Entwicklung des präklinischen und klinischen Pipelines des Unternehmens beitragen.
Die firmeneigene chemische Expertise ermöglicht die Gestaltung und Optimierung von E3-Ligasen- und Zielproteinbindern, mit durch künstliche Intelligenz (KI) ermöglichten Erkenntnissen, die die Möglichkeit bieten, gezielte Proteinauflöser mit optimalen pharmazeutischen Eigenschaften zu entwerfen. Darüber hinaus nutzt das Unternehmen seinen E3-Ligasen-Ganzkörper-Atlas, der die Expressionsprofile von etwa 600 einzigartigen E3-Ligasen umfasst. Unter Verwendung dieses Atlas kann das Unternehmen Zielproteine mit geeigneten E3-Ubiquitin-Ligasen abgleichen, basierend auf Expression, Verteilung, intrazellulärer Lokalisierung und Biologie, ein Prozess, der mit den auf maschinellem Lernen basierenden Algorithmen des Unternehmens ermöglicht wird. Das Unternehmen setzt weiterhin sein quantitatives System-Pharmakologie-Modell ein, das eine diverse Reihe von Parametern misst und vorhersagt, die die Zielproteinspiegel beeinflussen, basierend auf einem Verständnis von PK/PD, sowohl in vitro als auch in vivo, und über gesunde und kranke Gewebe und Zelltypen hinweg. Das Unternehmen hat sich auch darauf konzentriert, neuartige gewebespezifische oder selektive E3-Ligasen zu identifizieren, die über traditionelle Cereblon/IMiD-Interaktionen hinausgehen und die Gestaltung von Molekülen ermöglichen, die sowohl unmedikamentierte als auch unligierbare Proteine durch Wechselwirkungen mit kleinen Molekülen ansprechen.
Therapeutisches Pipeline
Die Pipeline des Unternehmens umfasst Immunologie- und Onkologieprogramme in verschiedenen Stadien der klinischen und präklinischen Entwicklung. Die Immunologieprogramme des Unternehmens umfassen IRAK4, STAT6 und TYK2. Die Onkologie-Pipeline des Unternehmens umfasst STAT3 und MDM2. Das Unternehmen hat auch mehrere Programme in frühen Entwicklungsstadien, die hier nicht dargestellt sind, und erforscht Ziele in therapeutischen Bereichen außerhalb von Onkologie und Immunologie.
Immunologieprogramme: IRAK4, STAT6 und TYK2
IRAK4
Das Unternehmen entwickelt KT-474, einen hochaktiven und selektiven, oral verfügbaren IRAK4-Auflöser, zur Behandlung von IL-1R/TLR-getriebenen Immunologie-Entzündungszuständen und Erkrankungen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Die anfänglichen Indikationen, die verfolgt werden, umfassen HS und AD. Das Unternehmen hat sich für die Verfolgung der IRAK4-Auflösung entschieden aufgrund der gut validierten Rolle des IL-1R/TLR-Weges in der Immunologie und Entzündung und des potenziellen Vorteils, den die Medikation eines einzelnen Knotens von mehreren verschiedenen Entzündungsmediatoren gegenüber anderen Ansätzen bietet, die sich auf die Zielsetzung eines der vielen Zytokine konzentrieren, die den IRAK4-Knoten stimulieren. IRAK4 ist ein kritischer Knoten im IL-1R/TLR-Signalweg, der von der Kinaseaktivität und der Gerüstfunktion von IRAK4 abhängt. Das Unternehmen hat durch seine in vitro- und in vivo-Studien beobachtet, dass KT-474 IRAK4-Abbau induziert, sowohl die Kinase- als auch die Gerüstfunktionen beeinflusst und daher in der Lage ist, die IL-1R/TLR-vermittelte Entzündung effizient und selektiv zu blockieren, auf eine Weise, die das Unternehmen für überlegen gegenüber IRAK4-Kinaseinhibitoren hält. Das Unternehmen glaubt daher, dass KT-474 das Potenzial hat, die Ergebnisse im Vergleich zu aktuellen Behandlungsoptionen sowie anderen derzeit in der Entwicklung befindlichen Medikamenten zu verbessern. Das KT-474-Phase-1-Prüfprogramm, das gesunde Probanden und HS- und AD-Patienten umfasste, wurde im Oktober 2022 abgeschlossen. Das Unternehmen arbeitet mit Sanofi an der Entwicklung von Wirkstoffkandidaten, die sich auf IRAK4 außerhalb der Onkologie und Immunonkologie konzentrieren. Sanofi hat KT-474 in Phase-2-Klinische Studien bei Patienten mit HS und AD vorangetrieben, die beide im vierten Quartal 2023 eingeleitet wurden.
STAT6
Das Unternehmen entwickelt Auflöser, die STAT6 ansprechen, einen essentiellen Transkriptionsfaktor, der spezifisch für den IL-4/IL-13-Signalweg ist und der zentrale Treiber der Typ-2-Entzündung bei allergischen Erkrankungen ist. STAT6 ist ein genetisch validiertes Ziel, und der Weg wurde klinisch durch zugelassene IL-4/IL-13-zielende Biologika wie Dupilumab validiert.
Präklinische Studien und Daten
Der führende STAT6-Auflöser des Unternehmens, KT-621, ist ein extrem potenter Auflöser von STAT6. Wie in Abbildung 15 gezeigt, zeigte KT-621 picomolare Abbaupotenziale in allen relevanten menschlichen Primärzelltypen für Krankheiten, die untersucht wurden, was KT-621 zu einem der potentesten heterobifunktionalen Auflöser macht, die bei Kymera entwickelt und getestet wurden. Das Unternehmen zeigte STAT6-Abbau in hämatopoetischen Zellen, die an allen TH2-Erkrankungen beteiligt sind; epitheliale Zellen, einschließlich Keratinozyten und Lungenepithelzellen, die bei Haut- und Atemwegserkrankungen beteiligt sind; glatte Muskelzellen aus der Lunge und der Speiseröhre, die bei Atemwegs- und GI-Erkrankungen beteiligt sind; und Gefäßendothelzellen, die bei der Entzündungszellinfiltration in allen TH2-Erkrankungen beteiligt sind.
KT-621 wurde auch in TH2-Funktionsstudien bewertet, um ihren Einfluss auf IL-4- und 13-Signalwege zu bewerten. Speziell wurde die IL-4- und 13-induzierte TARC-Freisetzung in humanen PBMC, die IL-4- und 13-induzierte CD23-Expression in humanen CD19 B-Zellen (ein B-Zell-Aktivierungsmarker, der mit IgE-Klassenwechsel korreliert) und die IL-13-induzierte Periostin-Freisetzung in humanen bronchialen und ösophagealen glatten Muskelzellen gemessen. Das Unternehmen wählte TARC, IgE und Periostin als PD-Biomarker aus, da sie alle etablierte Biomarker sind, die in der Klinik für TH2-Erkrankungen verwendet werden. Das Unternehmen verglich auch die Fähigkeit von KT-621, die Signalwege mit Dupilumab zu blockieren. In den präklinischen Tests blockierte KT-621 den IL-4/IL-13-Weg vollständig in humanen TH2-Funktionsstudien mit IC50-Werten unterhalb von Dupilumab.
Das Unternehmen bewertete KT-621 auch durch die Bewertung der Abbauniveaus in vivo. In den Studien des Unternehmens baute KT-621 STAT6 robust in mehreren präklinischen Spezies ab, einschließlich Maus, Ratte, Hund und nicht-menschlichen Primaten. Speziell konnte KT-621 eine dosisabhängige tiefe Degradation von STAT6 mit niedrigen oralen Dosen erreichen. Das Unternehmen testete Dosen im Bereich von 0,2 bis 12,8 mpk, wobei Dosen zwischen etwa 1 und 3 mpk zu einer maximalen STAT6-Degradation nahe der Erschöpfung führten. Darüber hinaus zeigte KT-621 in den Studien des Unternehmens einen schnellen Degradationsbeginn, insbesondere innerhalb weniger Stunden nach einer einzigen oralen Dosis. Diese Ergebnisse und andere PK/PD-Studien, die das Unternehmen abgeschlossen hat, deuten auf das Potenzial für niedrige und entwickelbare wirksame Dosen von KT-621 beim Menschen hin.
Klinische Entwicklungsplan
Der führende STAT6-Auflöser des Unternehmens, KT-621, befindet sich in IND-ermöglichenden Studien. Das Unternehmen plant, im zweiten Halbjahr 2024 eine Phase-1-Klinische Studie zu beginnen und die Ergebnisse der Phase 1 im Jahr 2025 zu veröffentlichen.
TYK2
Das Unternehmen entwickelt Auflöser, die TYK2 ansprechen, ein Mitglied der Janus-Kinase- oder JAK-Familie, das für die Signalwege von Typ-I-Interferon oder IFN, Interleukin-12 oder IL-12 und Interleukin-23 oder IL-23 erforderlich ist. TYK2 ist ein genetisch und klinisch validiertes Ziel in Autoimmun- und Entzündungskrankheiten. TYK2 hat eine etablierte Gerüstfunktion, die eine Schlüsselrolle bei der Oberflächenexpression und Aktivierung von Zytokinrezeptoren spielt. In präklinischen Studien zeigte KT-294, der First-in-Class orale TYK2-Auflöser des Unternehmens, picomolare bis nanomolare Potenzen in allen relevanten menschlichen Zellkontexten, was die einz
