Protagonist Therapeutics, Inc. fungiert als ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Peptid-basierten neuen chemischen Entitäten Rusfertide und JNJ-2113 (ehemals PN-235) in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien, die beide aus der firmeneigenen Peptid-Technologieplattform des Unternehmens abgeleitet sind.
Die klinischen Programme des Unternehmens fallen in zwei breite Krankheitskategorien: (i) Hämatologie und Bluterkrankungen und (ii) entzündliche und immunmodulatorische („I&I“) Krankheiten.
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Protagonist Therapeutics, Inc. fungiert als ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Peptid-basierten neuen chemischen Entitäten Rusfertide und JNJ-2113 (ehemals PN-235) in fortgeschrittenen Entwicklungsstadien, die beide aus der firmeneigenen Peptid-Technologieplattform des Unternehmens abgeleitet sind.
Die klinischen Programme des Unternehmens fallen in zwei breite Krankheitskategorien: (i) Hämatologie und Bluterkrankungen und (ii) entzündliche und immunmodulatorische („I&I“) Krankheiten.
### Produkt-Pipeline
#### Rusfertide
Das am weitesten fortgeschrittene klinische Asset des Unternehmens, Rusfertide (Generikum für PTG-300), ist ein injizierbarer Hepcidin-Mimetikum in der Entwicklung für die potenzielle Behandlung der Polycythaemia vera („PV“) und anderer Bluterkrankungen. Hepcidin ist ein Schlüsselhormon zur Regulation des Eisenhaushalts und ist entscheidend für die ordnungsgemäße Entwicklung roter Blutkörperchen („RBCs“). Rusfertide ahmt die Wirkung des natürlichen Hormons Hepcidin nach, jedoch mit einer höheren Potenz, Löslichkeit und Stabilität. Daten aus den Phase-2-Klinikstudien von Rusfertide des Unternehmens, die von 2021 bis 2023 auf medizinischen Konferenzen präsentiert wurden, lieferten Hinweise auf das Potenzial von Rusfertide zur Verwaltung des Hämatokrits, zur Reduzierung des thrombotischen Risikos und zur Verbesserung von Eisenmangelsymptomen. Rusfertide hat einen einzigartigen Wirkmechanismus in der potenziellen Behandlung von PV, der es möglicherweise ermöglicht, die Hämatokritwerte spezifisch zu senken und innerhalb des Bereichs der empfohlenen klinischen Leitlinien zu halten, ohne den Eisenmangel zu verursachen, der bei häufiger Aderlassbehandlung auftreten kann. Die Phase-2-Klinikstudien von Rusfertide des Unternehmens umfassen Folgendes:
- REVIVE, eine Phase-2-Proof-of-Concept („POC“)-Studie, wurde im vierten Quartal 2019 initiiert. Das Unternehmen schloss die Patienteneinschreibung im ersten Quartal 2022 ab, und bis zum Ende des randomisierten Entzugsabschnitts der Studie, der im ersten Quartal 2023 abgeschlossen wurde, wurden 70 Patienten eingeschrieben. Die Studie wird in einer laufenden offenen Verlängerung („OLE“) fortgesetzt.
- THRIVE, eine Phase-2-Langzeitverlängerungsstudie für REVIVE-Patienten in den Jahren drei bis fünf der Behandlung.
- PACIFIC, eine weitere Phase-2-Studie für Rusfertide bei Patienten mit PV und regelmäßig erhöhten Hämatokritwerten (>48%), wurde im ersten Quartal 2021 initiiert, und die 52-wöchige Studie wurde im zweiten Quartal 2023 abgeschlossen.
Im März 2023 gab das Unternehmen positive Topline-Ergebnisse aus dem geblindeten, placebokontrollierten, randomisierten Entzugsabschnitt der REVIVE-Studie bekannt. Die mit Rusfertide behandelten Probanden erzielten statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo im primären Endpunkt der Studie. Der doppelblinde, placebokontrollierte, 12-wöchige randomisierte Entzugsabschnitt wurde als Teil 2 der REVIVE-Studie durchgeführt, um Rusfertide bei PV-Patienten mit häufigen Aderlassanforderungen zu bewerten. In der REVIVE-Studie wurden die Probanden zunächst im 28-wöchigen offenen Dosis-Titrationsteil 1 der Studie eingeschrieben, gefolgt von einer 1:1-Randomisierung von 53 Probanden zu Placebo versus Rusfertide-Therapie für eine nachfolgende Dauer von 12 Wochen. Mehr Probanden, die während des geblindeten randomisierten Entzugsabschnitts der REVIVE-Studie Rusfertide erhielten, waren im Vergleich zu Placebo Responder (69,2% versus 18,5%, p=0,0003). Ein Studienteilnehmer wurde als Responder definiert, wenn der Teilnehmer 12 Wochen lang eine doppelblinde Behandlung abschloss, während er den Hämatokrit ohne Berechtigung zur Aderlassbehandlung und ohne Aderlass kontrollierte. Während der 12 Wochen des geblindeten randomisierten Entzugs wurden 92,3% der Probanden unter Rusfertide (24 von 26) nicht aderlassen.
Daten aus der REVIVE-Studie, die im Juni 2023 auf dem Kongress der Europäischen Hämatologie-Gesellschaft präsentiert wurden, legten nahe, dass die Behandlung mit Rusfertide zu einer hochgradig statistisch signifikanten Reduktion des Bedarfs an therapeutischen Aderlässen bei Aderlass-abhängigen Patienten führt, was zu einer schnellen, nachhaltigen und dauerhaften Kontrolle der Hämatokritwerte unter 45% führt. Rusfertide wurde gut vertragen, wobei lokale Injektionsstellenreaktionen („ISRs“) den Großteil der unerwünschten Ereignisse ausmachten.
Langzeitnachbeobachtungsdaten aus der REVIVE-Studie, die im Dezember 2023 auf dem Jahrestreffen der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie („ASH“) präsentiert wurden, zeigten eine dauerhafte Hämatokritkontrolle, verringerten Aderlassgebrauch, langfristige Verträglichkeit und keine neuen Sicherheitssignale bei PV-Patienten. Eine Analyse der PACIFIC-Phase-2-Studie wurde ebenfalls präsentiert, die darauf hindeutete, dass Rusfertide die Marker für Eisenmangel bei PV-Patienten verbessert. Darüber hinaus wurden Daten zur Prävalenz thromboembolischer Ereignisse und sekundärer Krebserkrankungen bei PV-Patienten, die nicht mit Rusfertide behandelt wurden, präsentiert. Im Februar 2024 wurden die vollständigen Ergebnisse der Phase-2-REVIVE-Studie, einschließlich Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten, im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Das Unternehmen hat VERIFY initiiert, eine globale doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Klinikstudie von Rusfertide bei PV für etwa 250 Patienten. Das Unternehmen erwartet den Abschluss der Einschreibung bis zum Ende des ersten Quartals 2024. Bis Ende 2024 erwartet das Unternehmen die Ergebnisse seiner laufenden zweijährigen Studie zur Bewertung des karzinogenen Potenzials von Rusfertide bei einmal wöchentlicher Verabreichung an Ratten zu erhalten.
Im Januar 2024 hat das Unternehmen eine weltweite Lizenz- und Kooperationsvereinbarung für die Entwicklung und Vermarktung von Rusfertide mit Takeda unterzeichnet, die noch nicht in Kraft getreten ist. Gemäß den Bedingungen der Vereinbarung erwartet das Unternehmen eine Vorauszahlung von 300 Millionen US-Dollar und ist berechtigt, zusätzliche weltweite Entwicklungs-, Zulassungs- und kommerzielle Meilensteinzahlungen von bis zu 330 Millionen US-Dollar zu erhalten, sowie gestaffelte Lizenzgebühren von 10% bis 17% auf den Nettoverkauf außerhalb der USA. Das Unternehmen erwartet, für Forschung und Entwicklung bis zum Abschluss der Phase-3-VERIFY-Studie und der Zulassung in den USA verantwortlich zu sein. Takeda soll die Rechte für die Entwicklung außerhalb der USA haben und für die Leitung der globalen Vermarktungsaktivitäten verantwortlich sein. Das Unternehmen und Takeda erwarten auch, sich gleichermaßen die Gewinne und Verluste in den USA zu teilen (50% für das Unternehmen und 50% für Takeda).
#### JNJ-2113 (ehemals PN-235)
Das mit dem Unternehmen verbundene Interleukin-23-Rezeptor („IL-23R“)-Antagonisten-Verbindung JNJ-2113 ist ein oral verabreichtes Untersuchungsmedikament, das darauf ausgelegt ist, biologische Wege zu blockieren, die von vermarkteten injizierbaren Antikörpermedikamenten anvisiert werden. Der oral stabile Peptidansatz des Unternehmens könnte einen gezielten therapeutischen Ansatz für gastrointestinale („GI“) und systemische Kompartimente bieten, wie es erforderlich ist. Im Vergleich zu Antikörpermedikamenten hat JNJ-2113 das Potenzial, klinische Verbesserungen in einer oralen Medikation mit erhöhter Bequemlichkeit und Compliance sowie die Möglichkeit für eine frühere Einführung gezielter oraler Therapien zu bieten.
Im Mai 2017 schloss das Unternehmen eine weltweite Lizenz- und Kooperationsvereinbarung mit JNJ, ehemals Janssen, zur gemeinsamen Entwicklung und gemeinsamen Vermarktung der IL-23R-Antagonistenverbindungen des Unternehmens, einschließlich PTG-200 (JNJ-67864238) und bestimmter verwandter Verbindungen für alle Indikationen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen („IBD“). PTG-200 war ein erstes Untersuchungsmedikament, oral verabreicht, ein IL-23R-Antagonist für die Behandlung von IBD. Die Vereinbarung mit JNJ wurde im Mai 2019 geändert, um die Zusammenarbeit durch Unterstützung bei Bemühungen zur Entwicklung von IL-23R-Antagonisten der zweiten Generation zu erweitern; und im Juli 2021, um unter anderem JNJ zu ermöglichen, unabhängig Forschung und Entwicklung von Kollaborationsverbindungen für mehrere Indikationen im IL-23-Weg zu betreiben und die finanziellen Interessen des Unternehmens weiter zu vereinheitlichen.
Nach Abschluss einer Phase-1-Studie im vierten Quartal 2021 wurde von JNJ beschlossen, das Produktkandidaten der zweiten Generation JNJ-2113 (JNJ-77242113) aufgrund seiner überlegenen Potenz und seines Gesamtpharmakokinetik- und -dynamikprofils voranzutreiben.
Im Februar 2022 initiierte JNJ FRONTIER 1, eine 255-Patienten-Phase-2b-Klinikstudie von JNJ-2113 bei mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis, die im Dezember 2022 abgeschlossen wurde. FRONTIER 1 war eine randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die drei einmal tägliche Dosierungen und zwei zweimal tägliche Dosierungen von JNJ-2113 oral untersuchte. Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die nach 16 Wochen PASI-75 erreichten. Im Juli 2023 gab das Unternehmen aktualisierte positive Topline-Ergebnisse aus der Studie bekannt, die von JNJ auf dem Weltkongress der Dermatologie in Singapur präsentiert wurden. JNJ-2113 erreichte die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte der Studie. Ein signifikant größerer Anteil der Patienten, die JNJ-2113 erhielten, erreichte PASI-75, sowie PASI-90 und PASI-100 (90% und 100% Verbesserung, jeweils, der Hautläsionen gemessen am PASI) im Vergleich zu Placebo in allen fünf Behandlungsgruppen der Studie. Es wurde eine klare Dosisantwort über einen achtfachen Dosierungsbereich beobachtet. Die Behandlung wurde gut vertragen, ohne wesentliche Unterschiede in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen zwischen den Behandlungsgruppen und Placebo.
JNJ hat fünf zusätzliche Studien mit JNJ-2113 initiiert, darunter:
- ICONIC-LEAD – Eine 600-Patienten-randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von JNJ-2113 im Vergleich zu Placebo bei Teilnehmern mit mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis, mit PASI-90 und Bewertung des Untersuchers („IGA“) von 0 (klar) oder 1 (fast klar) als ko-primäre Endpunkte;
- ICONIC-TOTAL – Eine 300-Patienten-randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von JNJ-2113 im Vergleich zu Placebo zur Behandlung von Plaque-Psoriasis bei Teilnehmern mit mindestens mittelschwerer Ausprägung in speziellen Bereichen (Kopfhaut, Genitalbereich und/oder Handflächen und Fußsohlen) mit insgesamt IGA-Bewertung von 0 oder 1 als primärer Endpunkt;
- ICONIC ADVANCE 1 – Eine 750-Patienten-randomisierte, kontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von JNJ-2113 bei Teilnehmern mit mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis im Vergleich zu Placebo und Sotyktu („Deucravacitinib“). Die primären Co-Endpunkte der Studie sind PASI-90 und IGA-Bewertung von 0 oder 1;
- ICONIC ADVANCE 2 – Eine 675-Patienten-Phase-3-Studie, die ähnlich wie ICONIC ADVANCE 1 gestaltet ist und voraussichtlich später im Jahr 2024 mit der Einschreibung von Patienten beginnen wird; und
- ANTHEM-UC – Eine 240-Patienten-Phase-2b-randomisierte, kontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von JNJ-2113 im Vergleich zu Placebo bei Teilnehmern mit mäßig bis schwer aktivem Colitis ulcerosa („UC“).
Alle Studien im ICONIC-Programm werden die einmal tägliche, sofort freisetzende Formulierung von JNJ-2113 aus der zuvor abgeschlossenen FRONTIER 1-Studie verwenden. Das geschätzte primäre Abschlussdatum für die ICONIC-LEAD- und ICONIC-TOTAL-Studien ist November 2024. Die geschätzten primären Abschlussdaten für die ICONIC-ADVANCE-1- und ICONIC-ADVANCE-2-Studien sind März 2025 bzw. April 2025. Das geschätzte primäre Abschlussdatum für die ANTHEM-UC-Studie ist Mai 2025. Weitere Phase-2-Studien zu JNJ-2113 umfassen die SUMMIT-Studie zur Behandlung von mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis und FRONTIER 2, eine Langzeitverlängerungsstudie, die beide von JNJ im Jahr 2023 abgeschlossen wurden.
Im Februar 2024 wurden die Ergebnisse der Phase-2b-FRONTIER-1-Studie zu JNJ-2113 bei Erwachsenen mit mäßiger bis schwerer Plaque-Psoriasis im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
### PN-943
PN-943 ist ein vollständig im Besitz des Unternehmens befindliches untersuchungsmedizinisches oral verabreichtes Darm-restringiertes Alpha-4-Beta-7-spezifisches Integrin-Antagonist für IBD. Das Unternehmen schloss im Frühjahr 2023 eine Phase-2-Studie von PN-943 bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa ab. Das Unternehmen beabsichtigt nicht, weitere interne Ressourcen für die klinische Entwicklung oder Auftragsfertigungstätigkeiten für das PN-943-Klinikprogramm des Unternehmens zu widmen.
### Entdeckungsplattform
Die klinischen Vermögenswerte des Unternehmens stammen alle von seiner firmeneigenen Entdeckungsplattform. Die Plattform des Unternehmens ermöglicht es, neuartige, strukturell eingeschränkte Peptide zu entwickeln, die darauf ausgelegt sind, die wesentlichen Vorteile sowohl von oral verabreichten kleinen Molekülen als auch von injizierbaren Antikörpermedikamenten zu bewahren, um viele ihrer Einschränkungen als therapeutische Wirkstoffe zu überwinden.
Die Entdeckungspipeline des Unternehmens hat sich strategisch auf i) Hämatologie und Bluterkrankungen und ii) I&I-Krankheiten konzentriert. Zum Beispiel hat das Unternehmen ein präklinisches Programm zur Identifizierung eines oral aktiven Hepcidin-Mimetikums, das ergänzend zum injizierbaren Rusfertide die besten Behandlungsoptionen für PV, hereditäre Hämochromatose und andere potenzielle erythropoetische und Eisenungleichgewichtsstörungen bietet.
Im Januar 2024 kündigte das Unternehmen
