Rhythm Pharmaceuticals, Inc. (Rhythm) agiert als globales, kommerzielles Biopharma-Unternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Weiterentwicklung seiner Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-Agonisten, einschließlich des Hauptvermögens des Unternehmens, IMCIVREE (Setmelanotid), als Präzisionsmedizin zur Behandlung von Hyperphagie und schwerer Adipositas, die durch seltene MC4R-Pathologie-Krankheiten verursacht werden. Während Adipositas Hunderte Millionen Menschen weltweit betrifft, entwicke...
Rhythm Pharmaceuticals, Inc. (Rhythm) agiert als globales, kommerzielles Biopharma-Unternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Weiterentwicklung seiner Melanocortin-4-Rezeptor (MC4R)-Agonisten, einschließlich des Hauptvermögens des Unternehmens, IMCIVREE (Setmelanotid), als Präzisionsmedizin zur Behandlung von Hyperphagie und schwerer Adipositas, die durch seltene MC4R-Pathologie-Krankheiten verursacht werden. Während Adipositas Hunderte Millionen Menschen weltweit betrifft, entwickelt das Unternehmen Therapien für eine Untergruppe von Personen, die unter Hyperphagie, einem pathologischen Hunger, und schwerer Adipositas aufgrund einer beeinträchtigten MC4R-Pathologie leiden, die durch traumatische Verletzungen oder genetische Varianten verursacht sein kann. Der MC4R-Weg ist ein endokriner Weg im Gehirn, der für die Regulierung von Hunger, Kalorienaufnahme und Energieverbrauch verantwortlich ist, was sich folglich auf das Körpergewicht auswirkt. IMCIVREE, ein MC4R-Agonist, für den das Unternehmen weltweite Rechte besitzt, ist die erste jemals entwickelte Therapie für Patienten mit bestimmten seltenen Krankheiten, die in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union (EU), Großbritannien, Kanada und anderen Ländern und Regionen zugelassen oder autorisiert ist.
IMCIVREE ist von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur chronischen Gewichtsmanagement-Therapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit monogenetischer oder syndromischer Adipositas aufgrund von: (i) Proopiomelanocortin (POMC), Proprotein-Konvertase-Subtilisin/Kexin-Typ 1 (PCSK1) oder Leptinrezeptor (LEPR)-Defizienz gemäß einem von der FDA zugelassenen Test, der Varianten in den POMC-, PCSK1- oder LEPR-Genen nachweist, die als pathogen, wahrscheinlich pathogen oder von unklarer Bedeutung (VUS) interpretiert werden; oder (ii) Bardet-Biedl-Syndrom (BBS) zugelassen. Die Europäische Kommission (EK) und die Medizinisch-pharmazeutische Agentur Großbritanniens (MHRA) haben IMCIVREE für die Behandlung von Adipositas und die Kontrolle des Hungers bei genetisch bestätigtem BBS oder genetisch bestätigtem biallelischen POMC-, einschließlich PCSK1-Defizienz oder biallelischer LEPR-Defizienz bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren autorisiert. Einschließlich der Vereinigten Staaten und Kanada hat das Unternehmen in 14 Ländern Marktzugang für IMCIVREE für BBS oder POMC- und LEPR-Defizienzen oder beides erreicht, und das Unternehmen setzt die Zusammenarbeit mit den Behörden fort, um den Zugang in weiteren Märkten zu erreichen.
Neben den laufenden kommerziellen Bemühungen des Unternehmens um Setmelanotid treibt das Unternehmen das umfassendste klinische Forschungsprogramm voran, das jemals bei MC4R-Pathologie-Krankheiten initiiert wurde, mit mehreren laufenden und geplanten klinischen Studien. Das MC4R-Pathologie-Programm des Unternehmens zielt darauf ab, die Gesamtzahl der Patienten zu erweitern, die von der Setmelanotid-Therapie profitieren würden oder die von einem der neuen Wirkstoffkandidaten des Unternehmens, wie RM-718, der als selektiverer MC4R-Agonist mit wöchentlicher Verabreichung konzipiert ist, oder LB54640, einem untersuchten oralen kleinen Molekül-MC4R-Agonisten, der sich derzeit in Phase-2-Klinika befindet, angesprochen werden könnten. Mit Setmelanotid hat das Unternehmen die Rekrutierung für seine Phase-3-Studie bei Patienten mit hypothalamischer Adipositas abgeschlossen. Die Phase-3-EMANATE-Studie des Unternehmens, bestehend aus vier unabhängigen Unterstudien zur Bewertung von Setmelanotid bei genetisch bedingten MC4R-Pathologie-Krankheiten, und die Phase-2-DAYBREAK-Studie des Unternehmens zur Bewertung von Setmelanotid bei zusätzlichen genetischen Indikationen, laufen weiter. In der kürzlich abgeschlossenen Phase-3-Pädiatrie-Studie des Unternehmens an 12 Patienten im Alter von 2 bis unter 6 Jahren mit BBS oder POMC- oder LEPR-Defizienz-Adipositas erreichte Setmelanotid den primären Endpunkt mit einer durchschnittlichen Reduktion des BMI-Z-Scores um 3,04 (ein Maß für Abweichungen des Body-Mass-Index von dem als normal betrachteten Wert) und einer durchschnittlichen Reduktion des BMI um 18,4 Prozent. Das Unternehmen beantragt auf Grundlage dieser Daten eine Zulassung in den Vereinigten Staaten und Europa, um das Label für IMCIVREE zu erweitern und Patienten ab 2 Jahren mit diesen Krankheiten zu behandeln. Mit RM-718 plant das Unternehmen, im ersten Halbjahr 2024 mit Phase-1-Studien am Menschen zu beginnen, einschließlich einer Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen bei Patienten mit hypothalamischer Adipositas.
Das Unternehmen nutzt die größte bekannte DNA-Datenbank, die sich auf Adipositas konzentriert - mit fast 80.000 Sequenzierungsproben bis zum 31. Dezember 2023 -, um das Verständnis, die Diagnose und die Betreuung von Menschen mit schwerer Adipositas aufgrund bestimmter Varianten in Genen, die mit dem MC4R-Weg in Verbindung stehen, zu verbessern. Die epidemiologischen Schätzungen des Unternehmens auf der Grundlage von Sequenzierung zeigen, dass jede dieser genetisch definierten MC4R-Pathologie-Defizienzen als seltene Krankheiten betrachtet werden, basierend auf etablierten Definitionen auf der Grundlage von Patientenpopulationen. Die epidemiologischen Schätzungen des Unternehmens liegen für die anfänglich von der FDA zugelassenen Indikationen in den USA zwischen 4.600 und 7.500 Patienten, einschließlich Adipositas aufgrund biallelischer POMC-, PCSK1- oder LEPR-Defizienzen und BBS. Das Unternehmen schätzt die Epidemiologie für Patienten mit hypothalamischer Adipositas in den USA auf zwischen 5.000 und 10.000, basierend auf der Analyse von veröffentlichter Literatur. Die epidemiologischen Schätzungen des Unternehmens für die Indikationen, die in der laufenden Phase-3-EMANATE-Studie des Unternehmens untersucht werden, deuten darauf hin, dass etwa 53.000 US-Patienten mit einer dieser genetisch bedingten Adipositas gut auf Setmelanotid ansprechen könnten. Ähnlich liegen die epidemiologischen Schätzungen des Unternehmens für Patienten mit genetischen Indikationen, die in der Phase-2-DAYBREAK-Studie des Unternehmens eine anfängliche Reaktion zeigten, bei etwa 65.300. All diese Patienten stehen vor ähnlichen Herausforderungen wie andere Patienten mit seltenen Krankheiten, nämlich mangelndes Bewusstsein, Ressourcen, Tests, Werkzeuge und insbesondere therapeutische Optionen.
Das Unternehmen arbeitet daran, den globalen Zugang zu IMCIVREE auszubauen. Die Bemühungen des Unternehmens zur Sensibilisierung für Krankheiten und zur Patientenfindung sind auf den Aufbau einer Gemeinschaft von Betreuern und Gesundheitsdienstleistern ausgerichtet, die sich darauf konzentrieren, die Behandlung dieser Krankheiten zu transformieren. Das Unternehmen hat mehrere Außendienstteams in den USA und Europa, die mit Ärzten zusammenarbeiten, die Patienten mit schwerer Adipositas behandeln. Das Unternehmen setzt die Gesundheitsdienstleister, Patienten und Familien mit Bildungs- und Sensibilisierungsveranstaltungen zusammen.
Das Unternehmen konzentriert sich darauf, das Paradigma für die Behandlung seltener MC4R-Pathologie-Krankheiten zu verändern. Die fokussierten Bemühungen des Unternehmens zur Sensibilisierung für Krankheiten und zur Patientenfindung unterstützen die Schlüsselelemente der Unternehmensstrategie, einschließlich:
Erhöhung des globalen Zugangs zu IMCIVREE: Mit dem Zugang zu IMCIVREE in 14 Ländern für BBS und/oder POMC- und LEPR-Defizienzen konzentriert sich das Unternehmen nun auf Programme zum Aufbau von Gemeinschaften, Sensibilisierung und Bildungsmaßnahmen, Patientenfindung und Sicherung der Erstattung. Das Unternehmen setzt weiterhin darauf, den Marktzugang für IMCIVREE länderweise in Europa und weiteren internationalen Märkten zu erreichen.
Durchführung von klinischen Entwicklungsprogrammen: Die klinischen Entwicklungsprogramme des Unternehmens sind darauf ausgerichtet, den Gesamtmarkt und die Reichweite von Setmelanotid als potenzielle Behandlung für zusätzliche MC4R-Pathologie-Krankheiten zu erweitern. Neben der entscheidenden Studie zur hypothalamischen Adipositas des Unternehmens sind die Phase-3-EMANATE-Studie des Unternehmens und die Phase-2-DAYBREAK-Studie des Unternehmens im Gange.
Lebenszyklusmanagement und Pipeline-Erweiterung: Parallel zu den klinischen Entwicklungsplänen zur Erweiterung der Reichweite von Setmelanotid treibt das Unternehmen RM-718 voran, einen untersuchten, MC4R-spezifischen Agonisten, der für die wöchentliche Verabreichung konzipiert ist, und LB54640, einen untersuchten, oralen MC4R-Agonisten - beide sollen keine Hyperpigmentierung verursachen -, in der Klinik. Darüber hinaus arbeitet das Unternehmen an der Entwicklung neuer Therapien für die kongenitale Hyperinsulinämie (CHI), eine seltene genetische Krankheit.
MC4R-Pathologie-Programm
IMCIVREE (Setmelanotid)
IMCIVREE ist von der FDA zur chronischen Gewichtsmanagement-Therapie bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit monogenetischer oder syndromischer Adipositas aufgrund von: (i) POMC-, PCSK1- oder LEPR-Defizienz gemäß einem von der FDA zugelassenen Test, der Varianten in den POMC-, PCSK1- oder LEPR-Genen nachweist, die als pathogen, wahrscheinlich pathogen oder VUS interpretiert werden; oder (ii) BBS zugelassen. Die EK und die MHRA haben Setmelanotid für die Behandlung von Adipositas und die Kontrolle des Hungers bei genetisch bestätigtem BBS oder genetisch bestätigtem biallelischen POMC-, einschließlich PCSK1-Defizienz oder biallelischer LEPR-Defizienz bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren autorisiert. IMCIVREE wurde auch von Health Canada zugelassen, wo es bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren mit Beeinträchtigungen des MC4R-Wegs aufgrund genetischer Krankheiten zur Behandlung von Adipositas und Kontrolle des Hungers bei BBS oder biallelischer POMC-, PCSK1- oder LEPR-Defizienz indiziert ist.
IMCIVREE ist die einzige speziell für Patienten mit diesen Krankheiten zugelassene Therapie. Als MC4R-Agonist ist IMCIVREE darauf ausgelegt, die beeinträchtigte MC4R-Pathologie-Aktivität wiederherzustellen, die durch genetische Beeinträchtigungen oberhalb des MC4R entsteht. IMCIVREE enthält Setmelanotidacetat, einen MC4R-Agonisten. Setmelanotid ist ein 8-Aminosäuren-Zykluspeptidanalog des endogenen Melanocortinpeptids a-MSH. Der chemische Name für Setmelanotidacetat lautet Acetyl-L-Arginyl-L-Cysteinyl-D-Alanyl-L-Histidinyl-D-Phenylalanyl-L-Arginyl-L-Tryptophanyl-L-Cysteinamid-Cyclodisulfidacetat. Seine molekulare Formel ist C49H68N18O9S2 (anhydrous, freie Base), und die molare Masse beträgt 1117,3 Dalton (anhydrous, freie Base).
Die IMCIVREE-Injektion ist eine sterile, klare bis leicht opaleszierende, farblose bis leicht gelbe Lösung. Jedes 1 ml IMCIVREE enthält 10 mg Setmelanotid, bereitgestellt als Setmelanotidacetat, das ein Salz mit 2 bis 4 molaren Äquivalenten von Acetat ist, sowie die folgenden inaktiven Bestandteile: 100 mg N-(Carbonyl-Methoxypolyethylenglykol 2000)-1,2-Distearoyl-Glycero-3-Phosphoethanolamin-Natriumsalz, 8 mg Carboxymethylcellulose-Natrium (durchschnittliches Molekulargewicht 90.500), 11 mg Mannitol, 5 mg Phenol, 10 mg Benzylalkohol, 1 mg Dinatriumedetat-Dihydrat und Wasser für Injektionszwecke. Der pH-Wert von IMCIVREE liegt bei 5 bis 6.
Adipositas aufgrund von POMC-, PCSK1- oder LEPR-Defizienz sind ultra-seltene Krankheiten, die durch Varianten in den POMC-, PCSK1- oder LEPR-Genen verursacht werden, die den MC4-Rezeptorweg beeinträchtigen. Menschen mit Adipositas aufgrund von POMC-, PCSK1- oder LEPR-Defizienz kämpfen mit Hyperphagie, einem extremen, unstillbaren Hunger, der in jungen Jahren beginnt und zu früh einsetzender schwerer Adipositas führt.
Entscheidende Phase-3-Klinische Studien zur Bewertung von Setmelanotid bei POMC- und LEPR-Defizienz-Adipositas
Das Unternehmen bewertete die Sicherheit und Wirksamkeit von IMCIVREE in zwei entscheidenden Studien, die identisch gestaltet waren: einjährige, offene Studien, jeweils mit einer achtwöchigen, doppelblinden Absetzphase. Die Studien umfassten Patienten mit homozygoten oder vermuteten compound-heterozygoten pathogenen, wahrscheinlich pathogenen Varianten oder VUS für das POMC-, PCSK1- oder LEPR-Gen.
Entscheidende Phase-3-Klinische Studie zur Bewertung von Setmelanotid bei BBS
Zulassungen und Marktzulassungen für BBS in den Vereinigten Staaten, der Europäischen Union, Großbritannien und Kanada basierten auf Daten aus der entscheidenden Phase-3-Klinischen Studie des Unternehmens mit Setmelanotid bei Patienten mit BBS. Wie das Unternehmen erstmals im Dezember 2020 berichtete, erfüllte die Studie den primären Endpunkt und alle wichtigen sekundären Endpunkte mit statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Gewichts- und Hungerreduktionen nach 52 Wochen Therapie.
Die entscheidenden Daten, die die Grundlage für die Zulassung von IMCIVREE bei BBS bildeten, wurden im November 2022 in der peer-reviewed Fachzeitschrift The Lancet Diabetes and Endocrinology veröffentlicht.
Die in dieser Studie beobachteten Sicherheitsergebnisse waren konsistent mit den Ergebnissen von Setmelanotid in früheren klinischen Studien bei Patienten mit anderen seltenen MC4R-Pathologie-Krankheiten. Hauthyperpigmentierung (n=23; 60,5%) war das häufigste unerwünschte Ereignis (AE). Zwei Patienten hatten schwerwiegende AEs, von denen keiner als mit der Setmelanotid-Behandlung zusammenhängend betrachtet wurde.
Erweiterung der Kennzeichnungsmöglichkeit für Patienten im Alter von 2 Jahren bis unter 6 Jahren
Die Hyperphagie und schwere Adipositas bei seltenen genetisch bedingten MC4R-Pathologie-Krankheiten können früh im Leben auftreten. Daher führt der Zug
