Wave Life Sciences Ltd., ein biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, konzentriert sich darauf, das breite Potenzial von RNA-Medikamenten (Oligonukleotide) zu erschließen, die auf die Ribonukleinsäure (RNA) abzielen, um die menschliche Gesundheit zu transformieren.
Die RNA-Medikamentenplattform des Unternehmens, PRISM, kombiniert mehrere Modalitäten, chemische Innovationen und tiefe Einblicke in die menschliche Genetik, um wissenschaftliche Durchbrüche zu erzielen, die sowohl sel...
Wave Life Sciences Ltd., ein biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, konzentriert sich darauf, das breite Potenzial von RNA-Medikamenten (Oligonukleotide) zu erschließen, die auf die Ribonukleinsäure (RNA) abzielen, um die menschliche Gesundheit zu transformieren.
Die RNA-Medikamentenplattform des Unternehmens, PRISM, kombiniert mehrere Modalitäten, chemische Innovationen und tiefe Einblicke in die menschliche Genetik, um wissenschaftliche Durchbrüche zu erzielen, die sowohl seltene als auch häufig auftretende Störungen behandeln. Das Toolkit des Unternehmens für RNA-Targeting-Modalitäten umfasst RNA-Editing, Spleißen, Antisense-Silencing und RNA-Interferenz (RNAi), was ihm einzigartige Fähigkeiten bietet, Kandidaten zu entwerfen und nachhaltig bereitzustellen, die die Krankheitsbiologie optimal ansprechen. Die Hauptprogramme des Unternehmens konzentrieren sich auf seltene und häufige Krankheiten, darunter Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD), Fettleibigkeit, Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) und Huntington-Krankheit (HD).
Die neuartige Chemie des Unternehmens ermöglicht es auch, komplexe Lieferfahrzeuge wie Lipidnanopartikel und Viren zu vermeiden und stattdessen klinisch bewährte Konjugate (z. B. N-Acetylgalactosamin oder (GalNAc)) oder freie Aufnahme zur Lieferung an verschiedene Zell- und Gewebetypen zu verwenden. Das Unternehmen verfügt über eine starke und breite geistige Eigentumsrechte, einschließlich seiner neuartigen chemischen Modifikationen.
Die erstklassigen chemischen Fähigkeiten des Unternehmens haben auch neue Bereiche der Biologie erschlossen, wie die Nutzung von Adenosin-Desaminasen, die auf RNA wirken (ADAR) Enzymen zur Korrektur und Hochregulierung von Boten-RNA (mRNA), selektives Stummschalten eines mutierten Allels und mehr. Durch die Erschließung neuer Bereiche der Biologie hat das Unternehmen auch neue Möglichkeiten eröffnet, Krankheiten zu verlangsamen, zu stoppen oder umzukehren und die durch seine Plattform gebotenen Möglichkeiten erweitert.
Das Unternehmen konzentriert sich darauf, das Transkriptom mit Oligonukleotiden anstelle anderer Nukleinsäure-Modalitäten wie Gentherapie und DNA-Editing zu zielen.
Das Unternehmen verfügt über eine robuste und vielfältige Pipeline potenzieller Erst- oder Best-in-Class-Programme, darunter:
GalNAc-konjugierte Oligonukleotide für hepatische und Stoffwechselerkrankungen einschließlich AATD: WVE-006 ist ein GalNAc-konjugiertes SERPINA1-RNA-Editing-Oligonukleotid; und Fettleibigkeit: Der führende klinische Kandidat ist ein GalNAc-konjugiertes RNA-Interferenz (RNAi)-Oligonukleotid, das auf Inhibin betaE (INHBE) abzielt.
Unkonjugierte Oligonukleotide für Muskel-, Zentralnervensystem (ZNS)- und andere Krankheitsbereiche, einschließlich DMD: WVE-N531 ist ein Exon-53-Spleiß-Oligonukleotid; und HD: WVE-003 ist ein selektives mutiertes Huntingtin (mHTT)-senkendes Einzelnukleotidpolymorphismus 3 (SNP3)-Antisense-Stummschaltung-Oligonukleotid.
Das Unternehmen baut auch eine Pipeline neuartiger A-to-I-RNA-Editing-Oligonukleotide (AIMers) auf. Die RNA-Editing-Fähigkeit des Unternehmens ermöglicht es ihm, sowohl seltene Krankheiten als auch Krankheiten mit großen Patientenpopulationen anzugehen. AIMers sind darauf ausgelegt, einzelne Basen in einer RNA-Transkription zu zielen und Proteine zu rekrutieren, die im Körper existieren, sogenannte ADAR-Enzyme, die natürlicherweise die Fähigkeit besitzen, ein Adenin (A) in ein Inosin (I) zu ändern, das Zellen als Guanin (G) lesen. Dieser Ansatz ermöglicht sowohl die Korrektur von G-zu-A-Punktmutationen als auch die Modulation der RNA, um entweder die Proteinexpression zu erhöhen, Protein-Protein-Interaktionen zu modifizieren oder die RNA-Faltung und -Verarbeitung zu ändern. AIMers ermöglichen eine vereinfachte Lieferung und vermeiden das Risiko dauerhafter Veränderungen im Genom und unumkehrbarer Off-Target-Effekte bei DNA-Targeting-Ansätzen. AIMers sind kurz, vollständig chemisch modifiziert und verwenden die neuartige Chemie des Unternehmens, was sie von anderen ADAR-vermittelten Bearbeitungsansätzen unterscheidet.
Im Dezember 2022 kündigte das Unternehmen eine strategische Zusammenarbeit mit GlaxoSmithKline Intellectual Property (Nr. 3) (GSK) an, um transformative Oligonukleotidtherapeutika voranzutreiben, einschließlich WVE-006. Die Zusammenarbeit kombiniert die neuartigen genetischen Erkenntnisse von GSK sowie ihre globalen Entwicklungs- und kommerziellen Fähigkeiten mit der PRISM-Plattform des Unternehmens und seiner Oligonukleotid-Expertise. Die Zusammenarbeit wird es dem Unternehmen ermöglichen, weiterhin eine Pipeline von erstklassigen oligonukleotidbasierten Therapeutika aufzubauen und neue Bereiche der Krankheitsbiologie zu erschließen sowie den vollen Wert von WVE-006 als potenziell bestes Therapeutikum für AATD zu realisieren, das gleichzeitig sowohl die Leber- als auch Lungenmanifestationen der Krankheit ansprechen kann.
Die Zusammenarbeit von GlaxoSmithKline Intellectual Property (Nr. 3) (GSK) mit dem Unternehmen umfasst drei Komponenten, darunter eine Entdeckungszusammenarbeit, die es ermöglicht, bis zu drei Programme voranzutreiben, die auf von GSKs neuartigen Erkenntnissen informierten Zielen basieren, wobei das erste Programm sein INHBE-Programm für Fettleibigkeit und andere Stoffwechselstörungen ist; eine Entdeckungszusammenarbeit, die es GSK ermöglicht, bis zu acht Programme voranzutreiben, die PRISM und die Oligonukleotid-Expertise des Unternehmens nutzen, sowie eine exklusive globale Lizenz für GSK für WVE-006, das AATD-Programm des Unternehmens, das seine proprietäre AIMer-Technologie verwendet. Das Unternehmen wird die Entwicklungsverantwortung für WVE-006 bis zum Abschluss von RestorAATion-2 behalten, ab dem Zeitpunkt werden Entwicklung und kommerzielle Verantwortlichkeiten an GSK übergehen.
Weitere Details zu den führenden therapeutischen Programmen des Unternehmens sind unten aufgeführt.
Alpha-1-Antitrypsinmangel (AATD)
Das AATD-Programm des Unternehmens ist das erste, das seine neuartige RNA-Editing-Fähigkeit nutzt und GalNAc-konjugierte AIMer (RNA-Editing-Oligonukleotide) und endogene ADAR-Enzyme verwendet, um eine einzelne Base in der mutierten SERPINA1-mRNA zu korrigieren. Durch die Korrektur der einzelnen RNA-Basenmutation, die die Mehrheit der AATD-Fälle mit dem Pi*ZZ-Genotyp verursacht (ungefähr 200.000 in den USA und Europa), kann das RNA-Editing einen idealen Ansatz für die Erhöhung der zirkulierenden Werte des Wildtyp-Alpha-1-Antitrypsin (AAT)-Proteins und die Reduzierung der Aggregation des mutierten Proteins in der Leber bieten, wodurch gleichzeitig sowohl die Lungen- als auch Lebermanifestationen der Krankheit angesprochen werden.
WVE-006 ist in AATD erstklassig und das am weitesten fortgeschrittene Programm in der Entwicklung, das ein Oligonukleotid verwendet, um ein endogenes Enzym für das RNA-Editing zu nutzen. Im vierten Quartal 2023 startete das Unternehmen sein RestorAATion-Klinikprogramm, das die Untersuchung von WVE-006 als Behandlung für AATD umfasst. Das RestorAATion-Klinikprogramm umfasst sowohl gesunde Probanden (RestorAATion-1) als auch Patienten mit AATD, die die homozygote Pi*ZZ-Mutation haben (RestorAATion-2) und ist darauf ausgelegt, einen effizienten Weg zum Nachweis des Wirkmechanismus zu bieten, der durch die Wiederherstellung des Wildtyp-Alpha-1-Antitrypsin (M-AAT)-Proteins im Serum gemessen wird. Die Dosiseskalation läuft bei gesunden Probanden in RestorAATion-1. Das Unternehmen erwartet, dass es 2024 Daten zum Wirkmechanismus bei Patienten mit AATD liefern wird.
Im Rahmen der GSK-Zusammenarbeit erhielt GSK eine exklusive globale Lizenz für WVE-006, wobei die klinische Entwicklung und die kommerziellen Verantwortlichkeiten nach Abschluss der RestorAATion-2-Studie an GSK übergehen.
Präklinische Daten zeigen, dass die Behandlung mit WVE-006 zu Serum-AAT-Proteinspiegeln von bis zu 30 Mikromol in einem etablierten AATD-Mausmodell (NSG-PiZ) führte. WVE-006 führte auch zur Wiederherstellung von etwa 50% des Wildtyp-M-AAT-Proteins im Serum und zu einer 3-fachen Zunahme der Neutrophilen-Elastase-Inhibitionsaktivität, was darauf hindeutet, dass das wiederhergestellte M-AAT-Protein funktionsfähig war. Waves AATD-AIMer sind gemäß Transkriptom-weiten Analysen hochspezifisch für SERPINA1-RNA in vitro und in vivo.
Wenn das Unternehmen mit WVE-006 in der Klinik erfolgreich ist, wird es seinen klinischen Ansatz für AATD validieren und die Machbarkeit des RNA-Editings als therapeutische Modalität beim Menschen zeigen.
Fettleibigkeit und andere Stoffwechselstörungen
Das erste vollständig im Besitz des Unternehmens stehende Programm, das aus der Zusammenarbeit mit GSK hervorgegangen ist, ist ein GalNAc-konjugiertes siRNA-Stummschaltungsprogramm, das auf INHBE für Fettleibigkeit abzielt.
Im März 2024 gab das Unternehmen die Auswahl seines INHBE-Lead-Kandidaten bekannt, der sein GalNAc-siRNA-Format der nächsten Generation nutzt. Dieses Format führt zu einer stärkeren und langlebigeren siRNA-Stummschaltung und führte bei Anwendung auf das INHBE-Programm des Unternehmens zu: hochpotenter INHBE-Stummschaltung, langlebiger Stummschaltung nach einer niedrigen Einzeldosis im präklinischen Mausmodell, die eine alle sechs Monate oder jährliche subkutane Dosierung unterstützt; Gewichtsverlust ohne Muskelmasseverlust; Reduktion der Fettmasse mit einem bevorzugten Effekt auf das viszerale Fett, was mit dem Profil des INHBE-LoF in der menschlichen Genetik übereinstimmt. Das Unternehmen plant, im ersten Quartal 2025 eine klinische Studie für seinen INHBE-Kandidaten zu initiieren.
Duchenne-Muskeldystrophie (DMD)
Im Rahmen von DMD entwickelt das Unternehmen WVE-N531, das darauf ausgelegt ist, Exon 53 im Dystrophin-Gen zu überspringen - ein therapeutischer Ansatz, der etwa 8-10% der DMD-Fälle ansprechen würde. WVE-N531 ist darauf ausgelegt, die zelluläre Spleißmaschinerie dazu zu bringen, Exon 53 während der prä-mRNA-Verarbeitung zu überspringen, was das Dystrophin-mRNA-Lese-Rahmen wiederherstellt und die Produktion eines verkürzten, aber funktionalen Dystrophin-Proteins ermöglicht. Das Überspringen von Exons produziert Dystrophin aus dem endogenen Dystrophin-Gen (nicht Mikro- oder Minidystrophin, die von einem fremden Vektor exprimiert werden), unter der Kontrolle natürlicher genregulatorischer Elemente, was zu einer normalen Expression führt. WVE-N531 ist das erste Spleißkandidat des Unternehmens, der die PN-Rückgrat (PN)-Chemie enthält und in der Klinik bewertet wird.
Im Dezember 2022 (Datenabschluss: 6. Dezember 2022) gab das Unternehmen ein positives Update aus Teil A der Phase-1b/2a-Proof-of-Concept-Studie von WVE-N531 bei drei Jungen mit DMD bekannt, die für das Überspringen von Exon 53 geeignet sind. Hohe Muskelkonzentrationen von WVE-N531 und Exon-Überspringen wurden sechs Wochen nach Beginn der Mehrfachdosierung mit 10 mg/kg alle zwei Wochen beobachtet, was den Nachweis des Wirkmechanismus in der Studie erbrachte. WVE-N531 schien auch sicher und gut verträglich zu sein.
Im September 2023 teilte das Unternehmen eine Analyse von Muskelbiopsiedaten aus Teil A der Proof-of-Concept-Studie mit, die darauf hinweist, dass WVE-N531 in myogenen Stammzellen vorhanden war, die für die Muskelregeneration wichtig sind. Dies ist der erste Nachweis einer Aufnahme in myogenen Stammzellen in einer klinischen Studie und unterstützt die potenzielle Unterscheidung von WVE-N531 von anderen Therapeutika, einschließlich Gentherapien.
Im Dezember 2023 begann das Unternehmen mit der Dosierung von WVE-N531 in FORWARD-53, dem Phase-2-Teil der offenen Studie (Teil B). Die Jungen erhalten alle zwei Wochen eine Dosierung von 10 mg/kg, und das Unternehmen plant, die Dystrophin-Proteinmenge nach 24 und 48 Wochen Dosierung zu bewerten. Der primäre Endpunkt wird die Dystrophin-Proteinspiegel sein, und die Studie wird auch Pharmakokinetik, digitale und funktionelle Endpunkte sowie Sicherheit und Verträglichkeit bewerten. Das Unternehmen erwartet, Daten aus FORWARD-53 zu liefern, einschließlich der Dystrophin-Proteinexpression aus Muskelbiopsien nach 24 Wochen Behandlung, im dritten Quartal 2024. Bei positiven Ergebnissen aus dieser Studie plant das Unternehmen, eine breitere DMD-Pipeline mit PN-modifizierten Spleiß-Oligonukleotiden zu entwickeln, die darauf abzielen, andere Exons zu überspringen, um neue Behandlungsoptionen für eine größere Population von Jungen mit DMD bereitzustellen.
Huntington-Krankheit (HD)
Im Rahmen von HD entwickelt das Unternehmen WVE-003, ein stereopures Antisense-Oligonukleotid, das selektiv auf einen nicht näher bezeichneten Einzelnukleotidpolymorphismus (SNP), 'mHTT SNP3', abzielt, der mit dem krankheitsverursachenden mHTT-mRNA-Transkript innerhalb des Huntingtin (HTT)-Gens assoziiert ist.
WVE-003 enthält die neuartige PN-Chemie des Unternehmens. Das Targeting der mRNA mit SNP3 ermöglicht es dem Unternehmen, die Expression des Transkripts aus dem mutierten Allel zu senken, während das gesunde Transkript relativ intakt bleibt, wodurch das Wildtyp (gesunde) Huntingtin (wtHTT)-Protein erhalten bleibt, das für die neuronale Funktion wichtig ist. Nur ein Allel-selektiver Ansatz zur Senkung von mHTT hat das Potenzial, das Reservoir des wtHTT-Proteins zu schützen und das Verhältnis von mHTT zu wtHTT in Neuronen zu verringern, was möglicherweise wtHTT von den hemmenden Wirkungen von mHTT befreit. Der Allel-selektive Ansatz des Unternehmens kann es auch ermöglichen, die prämanifeste HD-Patientenpopulation in Zukunft anzusprechen. In präklinischen Studien zeigte WVE-003 eine dosisabhängige und selektive Reduktion von mHTT-mRNA in vitro sowie eine potente und langlebige Knockdown von mHTT-mRNA und -Protein in vivo in Mausmodellen.
Die SELECT-HD-Studie, die auf Erkenntnissen aus den früheren HD-Programmen des Unternehmens basiert, ist eine multizentrische, randomisierte, doppelbl
