Arcellx, Inc. (Arcellx) fungiert als biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, das die Zelltherapie durch die Entwicklung innovativer Immuntherapien für Patienten mit Krebs und anderen unheilbaren Krankheiten neu definiert.
Die neuartige synthetische Bindungsstruktur des Unternehmens, die D-Domäne, ist darauf ausgelegt, die Einschränkungen herkömmlicher chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) zu überwinden. Bestehende Zelltherapielösungen, die größtenteils auf einem biolo...
Arcellx, Inc. (Arcellx) fungiert als biotechnologisches Unternehmen in der klinischen Phase, das die Zelltherapie durch die Entwicklung innovativer Immuntherapien für Patienten mit Krebs und anderen unheilbaren Krankheiten neu definiert.
Die neuartige synthetische Bindungsstruktur des Unternehmens, die D-Domäne, ist darauf ausgelegt, die Einschränkungen herkömmlicher chimärer Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) zu überwinden. Bestehende Zelltherapielösungen, die größtenteils auf einem biologischen, einsträngigen variablen Fragment (scFv) als Bindungsbereich basieren, neigen dazu, schwer herstellbar zu sein, nur einer begrenzten Patientengruppe von Nutzen zu sein, oft zu hoher Toxizität zu führen und eine enge Anwendbarkeit bei behandelbaren Indikationen zu haben. Das Unternehmen kann diese Einschränkungen durch die Entwicklung einer neuen Klasse von D-Domäne-gesteuerten Zelltherapien angehen, einschließlich klassischer Einmalinfusions-CAR-T-Zellen namens „ddCARs“ und dosierbarer und steuerbarer universeller CAR-T-Zellen namens „ARC-SparX“, um hämatologische Krebserkrankungen, feste Tumore und Indikationen außerhalb der Onkologie wie Autoimmunerkrankungen zu behandeln.
Das Hauptprogramm des Unternehmens ist ein ddCAR-Produktkandidat, der auf BCMA abzielt und als anitocabtagen autoleucel oder „anito-cel“ (ehemals CART-ddBCMA) bezeichnet wird, der in der entscheidenden Phase-2-Studie „iMMagine-1“ des Unternehmens bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom (rrMM) evaluiert wird. Das Unternehmen hat anito-cel mit Kite Pharma Inc., einem Unternehmen von Gilead (Kite), im Rahmen des Ko-Entwicklungs-/Ko-Vermarktungs-Abkommens des Unternehmens (dem Kite-Kooperationsabkommen) zusammengeführt. Das Unternehmen entwickelt auch zwei klinische ARC-SparX-Programme in Phase-1-Studien: ACLX-001, das auf BCMA in rrMM abzielt und für das Kite seine Option zur Verhandlung einer Lizenz unter dem Kite-Kooperationsabkommen ausgeübt hat; und das vollständig im Besitz des Unternehmens befindliche ACLX-002, das auf CD123 in rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) abzielt.
Im November 2022 kündigte das Unternehmen die Einleitung seiner entscheidenden iMMagine-1-Phase-2-Klinikstudie von anito-cel bei rrMM an, die auf die Durchführung von Aktivitäten und die Einreichung von IND-Änderungen für den technischen Transfer der Zellherstellung des Unternehmens und der Vektorsupply an Lonza Houston, Inc. bzw. Oxford Biomedica folgte, für die entscheidende Studie des Unternehmens. Basierend auf den jüngsten Diskussionen des Unternehmens mit der FDA könnten die Ergebnisse der iMMagine-1-Phase-2-Klinikstudie des Unternehmens, bei positivem Ausgang, zusammen mit den Ergebnissen der Phase-1-Studie des Unternehmens ausreichen, um die Einreichung eines Biologics License Application (BLA) bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zu unterstützen. Das Unternehmen beabsichtigt auch, die klinische Entwicklung von anito-cel in früheren Therapielinien durch eine Phase-3-Klinikstudie rasch voranzutreiben. Das Unternehmen arbeitet mit Kite zusammen, um anito-cel gemeinsam zu entwickeln und zu vermarkten, sowie andere autologe und nicht-autologe CAR-T-Zelltherapien, die denselben D-Domäne-BCMA-Binder für die Behandlung von MM verwenden, gemäß dem Kite-Kooperationsabkommen.
Das Unternehmen treibt auch seine neuartigen ARC-SparX-Programme voran, einschließlich der klinischen Programme des Unternehmens, ACLX-001 in rrMM und vollständig im Besitz des Unternehmens befindliches ACLX-002 in rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS). ARC-SparX sind anpassungsfähige Versionen von ddCARs, bei denen die Antigen-Targeting-Region auf einem SparX-Protein liegt, das separat von den ARC-T-Zellen dosiert werden kann, den proprietären D-Domäne-basierten universellen CAR-T-Zellen des Unternehmens, die nur aktiviert werden, wenn sie an ein SparX-Protein gebunden sind, das an ein Antigen auf einer Zelle gebunden ist. Die Steuerung der ARC-T-Aktivierung mit SparX-Protein trennt effektiv die Antigenerkennungs- und Tötungsfunktionen, was einen kontrollierteren, modularen Ansatz für die CAR-T-Therapie ermöglicht, da die SparX-Dosierung im Verlauf der Behandlung angepasst werden kann, mehrere SparX-Proteine zur Bewältigung der Antigenheterogenität eingebaut werden können und zusätzliche Funktionalitäten (z. B. Logik-Gating) entworfen werden können, um die Nützlichkeit der CAR-T-Therapie zu erweitern. Darüber hinaus hat der Ansatz das Potenzial, die Herstellung und den regulatorischen Weg mehrerer CAR-T-Programme zu vereinfachen, da die ARC-T-Programme denselben Vektor nutzen können und dieselbe Bindungsdomäne exprimieren. Die präklinischen Studien des Unternehmens zu seinen ARC-SparX-Produktkandidaten haben gezeigt, dass ARC-T-Zellen durch verschiedene SparX-Proteine aktiviert werden können, die verschiedene Antigene angreifen, was darauf hindeutet, dass ARC-SparX potenziell die Antigenheterogenität bewältigen und somit einige schwer zu behandelnde Indikationen angehen können.
Das Unternehmen hat im zweiten Quartal 2022 seine Phase-1-Klinikstudie von ACLX-001, dem ersten Produktkandidaten, der unter der ARC-SparX-Plattform des Unternehmens entwickelt wurde, zur Behandlung von rrMM eingeleitet. ACLX-001 ist eine immuntherapeutische Kombination, bestehend aus den ARC-T-Zellen des Unternehmens und SparX-Proteinen, die auf BCMA abzielen. Diese Studie soll ein ARC-SparX-Dosierungsschema festlegen und auf ARC-SparX-Studien in erweiterten Indikationen vorbereiten. Die Haupt-ARC-SparX-Indikation des Unternehmens ist AML/MDS, für die das Unternehmen mehrere SparX in der Entwicklung hat, die auf verschiedene Antigene abzielen. Das Unternehmen hat im vierten Quartal 2022 die Phase-1-Klinikstudie für ACLX-002, einen ARC-SparX-Produktkandidaten, der auf CD123 abzielt, zur Behandlung von AML/MDS eingeleitet.
Das Unternehmen hat eine breite und skalierbare Pipeline aufgebaut, die das Unternehmen in die Lage versetzt, das Potenzial der proprietären Plattformtechnologien des Unternehmens zu nutzen und langfristiges Wachstum und Nachhaltigkeit im Bereich der Zelltherapie zu erreichen. Die therapeutischen Ansätze des Unternehmens, ddCAR und ARC-SparX, werden es dem Unternehmen ermöglichen, Mechanismen auszuwählen, die für jedes Ziel und jede Indikation am besten geeignet sind, die das Unternehmen basierend auf der zugrunde liegenden Krankheitsbiologie und dem Patientenbedarf verfolgen kann, wie bei soliden Tumoren, einschließlich kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) und hepatozellulärem Karzinom (HCC). Das Unternehmen integriert auch KI-gestützte Entdeckungs- und Rechenwerkzeuge, um die Anwendbarkeit der Plattformen des Unternehmens zu erweitern.
Strategie
Die Strategie des Unternehmens lautet wie folgt:
In Zusammenarbeit mit Kite anito-cel zur Behandlung von rrMM-Patienten in den USA und im Ausland vorantreiben;
Ein umfassendes ARC-SparX AML/MDS-Programm entwickeln;
Die Pipeline des Unternehmens erweitern, einschließlich der Auswahl von soliden Tumorindikationen und Indikationen außerhalb der Onkologie;
Die D-Domänen-Technologie des Unternehmens außerhalb der autologen CAR-T-Lösungen anwenden, einschließlich der Zusammenarbeit des Unternehmens mit Kite;
Den Zugang zur CAR-T-Therapie durch klinische Studien in breiteren Patientenpopulationen ermöglichen, die eine verbesserte Marktzugänglichkeit unterstützen;
In den Aufbau von Infrastruktur und Technologien investieren, die die Kundenreibung verringern, die Kapazität erhöhen und die Reaktionsfähigkeit verbessern;
KI, maschinelles Lernen und andere neuartige Technologien nutzen, um die Entdeckungsbemühungen des Unternehmens voranzutreiben; und
Gezielt strategische Partnerschaften und Kooperationen verfolgen, wie die Zusammenarbeit des Unternehmens mit Kite, um das volle Potenzial der Plattform des Unternehmens zu maximieren.
ddCAR-Plattform
Das Unternehmen nutzt seine ddCAR-Plattform, um Einmalinfusionstherapien zu generieren, bei denen der D-Domänen-Binder des Unternehmens die scFvs ersetzt. Der ddCAR besteht aus einem intrazellulären T-Zell-Signaldomäne, die ähnlich wie bei herkömmlichen CARs mit dem D-Domänen des Unternehmens fusioniert ist, das als extrazellulärer Antigen-Bindungsbereich fungiert. Bei Bindung an das Antigen auf einer Zielzelle signalisiert der ddCAR, die T-Zelle zu aktivieren, um die Zielzelle zu töten.
Die D-Domäne wurde entwickelt, um die Einschränkungen bestehender CAR-T-Therapien zu überwinden, indem sie eine neuartige synthetische Bindungsdomäne als Ersatz für die herkömmlich verwendeten Antigen-Bindungsbereiche für konventionelle CAR-T-Therapien, bekannt als scFvs, einsetzt. Das Ergebnis ist ein strukturell einzigartiger Binder, der klein, stabil ist und modifiziert werden kann, um eine vielfältige Bibliothek proprietärer Ziel-Bindungsbereiche zu generieren.
ARC-SparX-Plattform
Die ARC-SparX-Plattform des Unternehmens ist eine steuerbare und anpassungsfähige modulare Therapie, die auf der ddCARs-Plattform des Unternehmens aufbaut, indem sie den Antigen-Bindungsbereich der T-Zelle durch eine neuartige synthetische Bindungsdomäne ersetzt, die nur SparX-Proteine erkennt, die den Antigen-Bindungsbereich enthalten. Wenn der Antigen-Bindungsbereich des SparX-Proteins das Antigen auf einer erkrankten Zelle erkennt und bindet, rekrutiert er die ARC-T-Zelle, um die erkrankte Zelle zu töten.
Die ARC-T-Zellen des Unternehmens sind darauf ausgelegt, in einem inaktiven Zustand zu verbleiben oder stumm zu sein und nur aktiviert zu werden, wenn sie mit einem SparX-Protein kombiniert werden, das an ein Antigen auf einer Zelle gebunden ist. Die Steuerung der ARC-T-Aktivierung mit SparX-Protein trennt effektiv die Antigenerkennungs- und Tötungsfunktionen. Durch die Trennung dieser Funktionen ermöglicht der Ansatz des Unternehmens, dass die Tötungsfunktion der ARC-T-Zelle von der Antigenspezifität und Dosierung des SparX-Proteins abhängt, was ein differenzierteres CAR-T-Expansions- und Proliferationsprofil im Vergleich zur herkömmlichen CAR-T-Therapie ermöglicht. Die Trennung des CAR-T von der Antigen-Bindungsdomäne ermöglicht einen kontrollierteren, modularen Ansatz für die CAR-T-Therapie, da die SparX-Dosierung im Verlauf der Behandlung angepasst werden kann, mehrere SparX-Proteine eingebaut werden können und zusätzliche Funktionalitäten (z. B. Logik-Gating) entworfen werden können, um die Nützlichkeit der CAR-T-Therapie zu erweitern. Darüber hinaus kann der Ansatz die Herstellung mehrerer CAR-T-Programme und den regulatorischen Weg vereinfachen, da die ARC-T-Programme denselben Vektor nutzen können, um die Bindungsdomäne zu exprimieren. Unkontrollierte Tötung, die schwere Toxizitäten verursacht, kann mit dem Ansatz des Unternehmens durch Anpassung der Dosis und des Zeitplans der SparX-Proteinverabreichung gemildert werden, was die Antigene erweitern kann, die sicher mit der CAR-T-Therapie angegriffen werden können. Darüber hinaus kann das vorübergehende Beenden der SparX-Proteindosis es den ARC-T-Zellen ermöglichen, sich nach der Aktivierung auszuruhen und das Risiko der Erschöpfung der T-Zellen zu verringern, was eine häufige Ursache für den schnellen Rückgang genetisch veränderter T-Zellen ist.
Lösliche Proteinantigen-Rezeptor-X-Verknüpfungen (SparX-Protein)
Alle SparX-Proteine bestehen aus einer oder mehreren antigen-spezifischen Bindungsdomänen aus der D-Domänen-Bibliothek des Unternehmens, die mit einem Protein fusioniert sind, das das Unternehmen als „TAG“ bezeichnet. Das TAG, das das Unternehmen in seinen SparX-Proteinen verwendet, bietet einzigartige Eigenschaften, die dem Programm des Unternehmens einen Wettbewerbsvorteil verschaffen. Das TAG ist ein Protein, das darauf ausgelegt ist, von den ARC-T-Zellen des Unternehmens erkannt zu werden, die über eine D-Domänen-basierte Bindungsstruktur verfügen, die spezifisch für das TAG ist, das das Unternehmen als Anti-TAG bezeichnet. Dieses TAG/Anti-TAG-Design ist entscheidend für die Universalität der ARC-T-Zellen des Unternehmens, da es solchen Zellen ermöglicht, jedes SparX-Protein zu binden, da jedes SparX-Protein dasselbe TAG enthält. Da SparX-Proteine ihr Zielantigen auf erkrankten Zellen binden, zeigen sie das TAG und „markieren“ solche Zellen als solche, die von einer ARC-T-Zelle getötet werden sollen.
Antigen-Rezeptor-Komplex (ARC)
Der ARC ähnelt CARs darin, dass beide künstlich hergestellte chimäre Transmembranrezeptoren sind, bei denen die Bindung der extrazellulären Antigen-Bindungsdomäne zur Aktivierung der intrazellulären Domäne führt, was zu der proliferativen und zytolytischen Aktivität der T-Zelle führt. Anstelle des scFv-extrazellulären Bindungsbereichs herkömmlicher CAR-T-Therapien besteht die extrazelluläre Domäne des ARC aus der proprietären Bindungsdomäne D-Domäne des Unternehmens, die ausschließlich das TAG bindet und nicht hAFP oder andere bekannte Proteine oder Antigene. Daher bleibt der ARC-T im Fehlen des proprietären SparX-Proteins in einem inaktiven Zustand oder stumm. Der ARC signalisiert durch einen ähnlichen Mechanismus wie traditionelle CARs der zweiten Generation, da sie dieselben intrazellulären Signalbereiche von 4-1BB und CD3-zeta teilen, wobei der einzige Unterschied darin besteht, wann die T-Zellen aktiviert werden.
Pipeline-Ansatz
Das Unternehmen nutzt die gesamte Breite seiner Plattform, indem es ddCARs und ARC-SparX mit den Indikationen kombiniert, in denen sie basierend auf der Biologie, den Patienten und den Marktdynamiken am effektivsten wären.
Im MM plant das Unternehmen:
Die Wirksamkeit des Hauptproduktkandidaten des Unternehmens, anito-cel, in der entscheidenden Phase-2-Pivotstudie iMMagine-1 bei rrMM zu bewerten und in Zusammenarbeit mit Kite eine regulatorische Zulassung anzustreben;
In Zusammenarbeit mit Kite erweiterten Zugang zu anito-cel durch klinische Studien zur Erweiterung des Labels zu verfolgen;
Durch den ex-US-Partner des Unternehmens, Kite, die klinische Entwicklung von anito-cel in anderen wichtigen geografischen Regionen wie Europa und Asien zu verfolgen; und
Das Potenzial der ARC-SparX-Technologie durch die laufende Phase-1-Klinikstudie von ACLX-001 bei rrMM zu bewerten.
Bei AML/M
