Alnylam Pharmaceuticals, Inc. fungiert als globales biopharmazeutisches Unternehmen in der kommerziellen Phase. Das Unternehmen entwickelt neuartige Therapeutika auf der Grundlage der Ribonukleinsäure-Interferenz, oder RNAi. RNAi ist ein natürlicher biologischer Signalweg innerhalb von Zellen zur sequenzspezifischen Unterdrückung und Regulation der Genexpression.
Bis zum 31. Dezember 2023 haben die Bemühungen des Unternehmens, diesen revolutionären Ansatz voranzutreiben, zur Zulassung von fünf...
Alnylam Pharmaceuticals, Inc. fungiert als globales biopharmazeutisches Unternehmen in der kommerziellen Phase. Das Unternehmen entwickelt neuartige Therapeutika auf der Grundlage der Ribonukleinsäure-Interferenz, oder RNAi. RNAi ist ein natürlicher biologischer Signalweg innerhalb von Zellen zur sequenzspezifischen Unterdrückung und Regulation der Genexpression.
Bis zum 31. Dezember 2023 haben die Bemühungen des Unternehmens, diesen revolutionären Ansatz voranzutreiben, zur Zulassung von fünf First-in-Class RNAi-basierten Medikamenten geführt: ONPATTRO (Patisiran), AMVUTTRA (Vutrisiran), GIVLAARI (Givosiran), OXLUMO (Lumasiran) und Leqvio (Inclisiran).
Die Forschungs- und Entwicklungsstrategie des Unternehmens zielt darauf ab, genetisch validierte Gene anzusteuern, die mit der Ursache oder dem Verlauf menschlicher Krankheiten in Verbindung gebracht wurden. Das Unternehmen nutzt einen N-Acetylgalactosamin (GalNAc)-Konjugat-Ansatz oder Lipidnanopartikel (LNP), um die hepatische Zufuhr von siRNAs zu ermöglichen. Für die Zufuhr zum zentralen Nervensystem (ZNS) und zum Auge (okulare Zufuhr) nutzt das Unternehmen einen alternativen Konjugat-Ansatz auf der Basis eines Hexadecyl (C16)-Rests als lipophiler Ligand. Im Jahr 2023 setzte das Unternehmen die Entwicklung von Ansätzen zur Zufuhr von siRNAs an Herz, Skelettmuskulatur und Fettgewebe fort. Der Fokus des Unternehmens liegt auf klinischen Indikationen, bei denen ein hoher ungedeckter Bedarf besteht, ein genetisch validiertes Ziel vorhanden ist, frühzeitige Biomarker für die Bewertung der klinischen Aktivität in Phase-1-Studien vorliegen und ein definierter Weg für die Arzneimittelentwicklung, die behördliche Zulassung, den Patientenzugang und die Kommerzialisierung besteht.
Im Jahr 2021 startete das Unternehmen seine Alnylam P5x25-Strategie, die auf den geplanten Übergang zu einem erstklassigen Biotech-Unternehmen bis Ende 2025 abzielt. ONPATTRO ist von der Food and Drug Administration der Vereinigten Staaten (FDA) zur Behandlung der hereditären transthyretinvermittelten Amyloidose (hATTR-Amyloidose) mit Polyneuropathie bei Erwachsenen zugelassen und wurde auch in der Europäischen Union (EU) zur Behandlung der hATTR-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Stadium 1 oder Stadium 2 Polyneuropathie, in Japan zur Behandlung der transthyretin (TTR)-typischen familiären Amyloidose mit Polyneuropathie und in mehreren weiteren Ländern, einschließlich Brasilien, zugelassen. Im August 2022 berichtete das Unternehmen über positive Ergebnisse der APOLLO-B-Phase-3-Studie von Patisiran (der nicht geschützte Name von ONPATTRO) bei Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie, und im Dezember 2022 reichte das Unternehmen einen ergänzenden neuen Arzneimittelantrag (sNDA) bei der FDA für Patisiran als potenzielle Behandlung der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie ein. Am 13. September 2023 stimmte das Beratungsausschuss für kardiovaskuläre und renale Arzneimittel (CRDAC) der FDA mit 9:3 dafür, dass die Vorteile von Patisiran die Risiken für die Behandlung der transthyretin-Amyloidose (ATTR-Amyloidose) mit Kardiomyopathie überwiegen.
AMVUTTRA ist in den USA zur Behandlung der hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie bei Erwachsenen zugelassen, in der EU und im Vereinigten Königreich (UK) zur Behandlung der hATTR-Amyloidose bei erwachsenen Patienten mit Stadium 1 oder Stadium 2 Polyneuropathie, in Japan zur Behandlung der TTR-typischen familiären Amyloidose mit Polyneuropathie und in weiteren Ländern, einschließlich Brasilien, Argentinien, der Schweiz und Kanada. Regulatorische Einreichungen werden in anderen Gebieten fortgesetzt, wobei Einreichungen derzeit überprüft werden oder für 2024 und darüber hinaus geplant sind.
GIVLAARI ist in den USA zur Behandlung von Erwachsenen mit akuter hepatischer Porphyrie (AHP) zugelassen, in der EU zur Behandlung von AHP bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren sowie in mehreren weiteren Ländern, darunter Brasilien, Kanada, Australien, der Schweiz und Japan. Regulatorische Einreichungen für Givosiran (der nicht geschützte Name für GIVLAARI) in anderen Gebieten stehen noch aus oder sind für 2024 und darüber hinaus geplant.
OXLUMO ist in den USA zur Behandlung von primärer Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) zur Senkung der Harn- und Plasmakonzentrationen von Oxalat bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten zugelassen, in der EU und im Vereinigten Königreich zur Behandlung von PH1 in allen Altersgruppen. OXLUMO wurde auch in Brasilien, der Schweiz, Kanada, Israel und Katar zugelassen, und weitere regulatorische Einreichungen in anderen Gebieten stehen noch aus oder sind für 2024 und darüber hinaus geplant.
Leqvio (Inclisiran), das fünfte Produkt des Unternehmens, wird von seinem Partner Novartis AG entwickelt und vermarktet und hat von der Europäischen Kommission (EC) die Zulassung für die Behandlung von Erwachsenen mit Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie erhalten. Die FDA hat Leqvio als Ergänzung zur Ernährung und maximal verträglichen Statintherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH) oder klinischer atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD) zugelassen, die eine zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins (LDL-C) benötigen. Im dritten Quartal 2023 wurde Leqvio in China und Japan zugelassen, und bis Ende Januar 2024 war Leqvio in mehr als 90 Ländern zugelassen.
Neben seinen vermarkteten Produkten hat das Unternehmen mehrere spätphasige Untersuchungsprogramme, die auf eine potenzielle Kommerzialisierung hinarbeiten. Diese Programme umfassen die vollständig im Besitz des Unternehmens befindlichen Programme: Vutrisiran (der nicht geschützte Name für AMVUTTRA) zur Behandlung der ATTR-Amyloidose (sporadisch oder erblich) mit Kardiomyopathie; sowie Fitusiran zur Behandlung von Hämophilie, das von seinem Partner Genzyme Corporation, einem Unternehmen von Sanofi, vorangetrieben wird; und Cemdisiran zur Behandlung von komplementvermittelten Krankheiten, bei denen sein Partner Regeneron Pharmaceuticals, Inc., oder Regeneron, Cemdisiran in Kombination mit Pozelimab in Phase-3-Studien bei Myasthenia gravis und paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie vorantreibt.
Im Rahmen seiner Alnylam P5x25-Strategie hat das Unternehmen mehrere Treiber für zukünftiges Wachstum, darunter die Entwicklung von transformierenden Medikamenten zur Behandlung weit verbreiteter Krankheiten. Neben Leqvio treibt das Unternehmen Zilebesiran voran, ein untersuchungsbasiertes, subkutan verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf Angiotensinogen (AGT) abzielt und zur Behandlung von Bluthochdruck entwickelt wird. Im November 2021 berichtete das Unternehmen über positive Zwischenergebnisse aus der laufenden Phase-1-Klinischen Studie von Zilebesiran und initiierte die KARDIA-Phase-2-Klinische Studie für Zilebesiran. KARDIA-1 ist darauf ausgelegt, Zilebesiran als Monotherapie in verschiedenen Dosierungen zu bewerten, die vierteljährlich und halbjährlich verabreicht werden. Im September 2023 berichtete das Unternehmen über positive Ergebnisse aus KARDIA-1. Das Unternehmen plant, bis Anfang 2024 die Ergebnisse von KARDIA-2 zu veröffentlichen. Im Juli 2023 schloss das Unternehmen eine Zusammenarbeits- und Lizenzvereinbarung, die Roche Collaboration and License Agreement, mit F. Hoffmann-La Roche Ltd. und Genentech, Inc. oder, gemeinsam, Roche, ab, im Rahmen derer es eine weltweite strategische Zusammenarbeit zur gemeinsamen Entwicklung und Vermarktung von Zilebesiran etablierte.
Das Unternehmen treibt auch ALN-APP voran, ein untersuchungsbasiertes RNAi-Therapeutikum, das auf das Amyloidvorläuferprotein abzielt und zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit und zerebraler Amyloidangiopathie entwickelt wird. Im Jahr 2023 berichtete das Unternehmen über positive Zwischenergebnisse aus dem laufenden Teil der Einzeldosis-Phase-1-Studie von ALN-APP bei Patienten mit früh einsetzender Alzheimer-Krankheit. Diese Ergebnisse stellen die erste menschliche Übersetzung der firmeneigenen C16-siRNA-Konjugatplattform für die ZNS-Zufuhr dar und sind der erste klinische Nachweis der Genunterdrückung im menschlichen Gehirn unter Verwendung eines RNAi-Therapeutikums.
Das Unternehmen legt den Fokus auf sein globales Compliance-Programm, um seine Entwicklung und Verbesserung im Rahmen der Alnylam P5x25-Strategie voranzutreiben. Aufbauend auf dem globalen Verhaltens- und Ethikkodex des Unternehmens ist sein Compliance-Programm darauf ausgelegt, seinen Mitarbeitern und denen, mit denen es zusammenarbeitet, die Umsetzung seiner Strategie entsprechend seinen Werten und in Übereinstimmung mit geltenden Gesetzen und Vorschriften zu ermöglichen und Risiken zu mindern.
Basierend auf seiner Expertise im Bereich der RNAi-Therapeutika und seines breiten geistigen Eigentums hat das Unternehmen Zusammenarbeiten mit führenden pharmazeutischen und Life-Science-Unternehmen geschlossen, um seine Entwicklungs- und Vermarktungsbemühungen zu unterstützen, darunter Regeneron, Roche, Novartis (das seinen Partner The Medicines Company, oder MDCO, im Jahr 2020 erworben hat), Sanofi, Vir Biotechnology, Inc., oder Vir, Dicerna Pharmaceuticals, Inc. (von Novo Nordisk A/S, oder Novo Nordisk, im Dezember 2021 erworben) oder Dicerna, und PeptiDream, Inc., oder PeptiDream.
Produktpipeline
Die breite Pipeline des Unternehmens, einschließlich fünf zugelassener Produkte und mehrerer spät- und frühphasiger untersuchungsbasierter RNAi-Therapeutika, deckt ungedeckte Bedürfnisse in verschiedenen Krankheitsbereichen ab und umfasst Indikationen in seltenen, spezialisierten und ausgewählten weit verbreiteten Krankheiten.
Bis zum 31. Dezember 2023 hat das Unternehmen die Marktzulassung für ONPATTRO, AMVUTTRA, GIVLAARI und OXLUMO erhalten, und Novartis hat die Zulassung für Leqvio erhalten, jeweils in bestimmten Gebieten für die spezifischen zugelassenen Indikationen in jedem dieser Gebiete, mit zusätzlichen regulatorischen Einreichungen in Bearbeitung.
TTR-Franchise
Transthyretin-Amyloidose (ATTR)
Die ATTR-Amyloidose ist eine seltene, schwere, lebensbedrohliche, multisystemische Erkrankung, die die hATTR-Amyloidose und die wildtypische ATTR- oder wtATTR-Amyloidose umfasst, die entweder durch erbliche (genetische Variante im TTR-Gen) oder nicht-erbliche (Alterung) Ursachen verursacht wird. Bei der ATTR-Amyloidose sammeln sich fehlgefaltete TTR-Proteine als Amyloidfibrillen in mehreren Organen und Gewebetypen an. Die hATTR-Amyloidose kann sensorische und motorische Neuropathie, autonome Neuropathie und kardiale Symptome umfassen und ist ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf mit signifikanter Morbidität und Mortalität, der weltweit etwa 50.000 Menschen betrifft. Die mittlere Überlebenszeit beträgt 4,7 Jahre nach der Diagnose, wobei das Überleben für Patienten mit Kardiomyopathie reduziert ist (3,4 Jahre). Die wtATTR-Amyloidose äußert sich hauptsächlich als Kardiomyopathie und Herzinsuffizienzssymptome, obwohl Patienten aufgrund der extrakardialen Amyloidablagerungen auch andere Manifestationen erleben können.
ONPATTRO (Patisiran)
ONPATTRO (Patisiran) ist ein intravenös verabreichtes RNAi-Therapeutikum, das auf Transthyretin (TTR) abzielt. Es ist darauf ausgelegt, TTR-mRNA zu binden und zum Schweigen zu bringen, wodurch die Produktion von TTR-Protein vor dessen Bildung reduziert wird. ONPATTRO blockiert die Produktion von TTR in der Leber und reduziert so seine Anreicherung in den Geweben des Körpers, um den Krankheitsverlauf zu stoppen oder zu verbessern.
Patisiran hat in den USA, der EU und Japan Orphan-Drug-Zulassungen erhalten; spezifische Orphan-Drug-Zulassungen variieren je nach Land/Region.
ONPATTRO (Patisiran) – hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie
ONPATTRO ist das erste von der FDA zugelassene RNAi-Therapeutikum und wurde auf der Grundlage von Daten aus der APOLLO-Phase-3-Studie das erste Produkt des Unternehmens, das eine Marktzulassung erhielt. In den USA und Kanada ist ONPATTRO zur Behandlung der hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie bei Erwachsenen zugelassen. In der EU, der Schweiz, Brasilien und Israel ist ONPATTRO zur Behandlung der hATTR-Amyloidose bei Erwachsenen mit Stadium 1 oder Stadium 2 Polyneuropathie zugelassen, und in Japan ist ONPATTRO zur Behandlung der TTR-typischen familiären Amyloidose mit Polyneuropathie zugelassen.
Patisiran (der nicht geschützte Name für ONPATTRO) wurde auch in einer Phase-4-Studie bei Patienten mit hATTR-Amyloidose mit Polyneuropathie aufgrund einer T60A- oder V122I-Variante evaluiert.
Patisiran – ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie
Im Dezember 2022 reichte das Unternehmen einen sNDA bei der FDA für ONPATTRO zur Behandlung der Kardiomyopathie der ATTR-Amyloidose auf der Grundlage der positiven Ergebnisse aus der APOLLO-B-Phase-3-Studie ein. Am 6. Oktober 2023 erteilte die FDA eine CRL, die besagt, dass der sNDA für Patisiran in seiner derzeitigen Form nicht genehmigt werden kann. Eine sNDA-Einreichung für ONPATTRO zur Behandlung der ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie wurde 2023 in Brasilien eingereicht.
APOLLO-B-Phase-3-Studie
Im Jahr 2022 gab das Unternehmen bekannt, dass die APOLLO-B-Phase-3-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die darauf abzielt, die Wirksamkeit und Sicherheit von Patisiran bei Patienten mit ATTR-Amyloidose mit Kardiomyopathie zu bewerten, den primären Endpunkt der Veränderung vom Ausgangswert im Sechs-Minuten-Gehtest (6-MWT) nach 12 Monaten im Vergleich zu Placebo mit einem mittleren Unterschied von 14,7 Metern (p-Wert 0,0162) zugunsten von Patisiran erreicht hat.
Im November 2023 berichtete das Unternehmen über neue Ergebnisse aus einer Zwischenanalyse von explorativen Daten aus der offenen Verlängerungsphase der APOLLO-B-Phase-3-Studie. Die Ergebnisse nach 24 Monaten deuten darauf hin, dass die günstigen Auswirkungen auf die funktionale Kapazität sowie den Gesundheitszustand und die Lebensqualität, gemessen am 6-MWT
