Cytokinetics, Incorporated operiert als ein biopharmazeutisches Unternehmen in der späten Entwicklungsphase.
Das Unternehmen konzentriert sich darauf, erstklassige Muskelaktivatoren und Muskelinhibitoren der nächsten Klasse zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten, um potenzielle Behandlungen für schwerwiegende Krankheiten zu bieten, bei denen die Muskelleistung beeinträchtigt und/oder abnehmend ist.
Das Unternehmen hat muskelgerichtete Untersuchungsmedikamente entdeckt und entwickelt, di...
Cytokinetics, Incorporated
operiert als ein biopharmazeutisches Unternehmen in der späten Entwicklungsphase.
Das Unternehmen konzentriert sich darauf, erstklassige Muskelaktivatoren und Muskelinhibitoren der nächsten Klasse zu entdecken, zu entwickeln und zu vermarkten, um potenzielle Behandlungen für schwerwiegende Krankheiten zu bieten, bei denen die Muskelleistung beeinträchtigt und/oder abnehmend ist.
Das Unternehmen hat muskelgerichtete Untersuchungsmedikamente entdeckt und entwickelt, die möglicherweise die Gesundheitsspanne von Menschen mit verheerenden kardiovaskulären und neuromuskulären Krankheiten mit beeinträchtigter Muskelfunktion verbessern können. Die Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten des Unternehmens im Zusammenhang mit der Biologie der Muskelfunktion haben sich aus dem Wissen und der Expertise des Unternehmens über das Zytoskelett entwickelt, eine komplexe biologische Infrastruktur, die eine grundlegende Rolle in jeder menschlichen Zelle spielt. Als führendes Unternehmen in der Muskelbiologie und der Mechanik der Muskelaktivität entwickelt das Unternehmen speziell entwickelte kleine Molekül-Arzneimittelkandidaten, die die Muskelfunktion und Kontraktilität beeinflussen sollen.
Die Forschung des Unternehmens treibt weiterhin Innovationen und Führungspositionen in der Muskelbiologie voran. Alle Arzneimittelkandidaten des Unternehmens sind aus seinen zytoskelettären Forschungsaktivitäten hervorgegangen. Der Fokus des Unternehmens auf die Biologie des Zytoskeletts unterscheidet das Unternehmen von anderen biopharmazeutischen Unternehmen und positioniert es potenziell, neuartige Therapeutika zu entdecken und zu entwickeln, die für die Behandlung schwerwiegender Krankheiten und medizinischer Zustände nützlich sein können. Jeder der Arzneimittelkandidaten des Unternehmens stellt im Vergleich zu vermarkteten Arzneimitteln ein erstes oder nächstes Molekül seiner Klasse dar, was den Fokus des Unternehmens auf das Zytoskelett als produktiven Bereich für die Arzneimittelentdeckung und -entwicklung bestätigt. Das Unternehmen beabsichtigt, seine Erfahrung in der Muskelfunktionalität zu nutzen, um sein Portfolio zu erweitern und zusätzliche potenzielle Arzneimittelkandidaten zu identifizieren, die für die klinische Entwicklung geeignet sein könnten.
Als führendes Unternehmen in der Muskelbiologie und der Mechanik der Muskelaktivität entwickelt das Unternehmen speziell entwickelte kleine Molekül-Arzneimittelkandidaten, die die Muskelfunktion und Kontraktilität beeinflussen sollen.
Die Schlüsselkomponenten der fünfjährigen Strategie des Unternehmens sind die Erlangung behördlicher Zulassungen für aus dem Portfolio des Unternehmens stammende Arzneimittel, der Aufbau von Vertriebsfähigkeiten zur Vermarktung und zum Verkauf der Arzneimittel des Unternehmens, die die Innovation und den Wert der Arzneimittel widerspiegeln, die Erweiterung des Entwicklungsportfolios des Unternehmens, die Erweiterung der Entdeckungsplattform des Unternehmens auf Muskelenergetik, Wachstum und Stoffwechsel und das Streben danach, das wissenschaftsgetriebene Unternehmen zu sein, dem Menschen beitreten und mit dem sie zusammenarbeiten möchten.
Forschungs- und Entwicklungsprogramme
Die langjährige Beschäftigung des Unternehmens mit dem Zytoskelett hat das Unternehmen dazu geführt, seine Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten auf die Biologie der Muskelfunktion und insbesondere auf die Modulation der Muskelkontraktilität durch kleine Moleküle zu konzentrieren. Die präklinische und klinische Erfahrung des Unternehmens in der Muskelkontraktilität könnte das Unternehmen in die Lage versetzen, zusätzliche neuartige Therapien zu entdecken und zu entwickeln, die das Potenzial haben, die Gesundheit von Patienten mit schweren und beeinträchtigenden Krankheiten oder medizinischen Zuständen zu verbessern.
Das Unternehmen gliedert seine Forschungs- und Entwicklungsaktivitäten im Zusammenhang mit der Muskelkontraktilität in das kardiale Muskelkontraktilitätsprogramm des Unternehmens und das skelettale Muskelkontraktilitätsprogramm des Unternehmens. Das Unternehmen führt auch Forschungs- und Entwicklungsarbeiten zu neuartigen Behandlungen für Störungen durch, die die Muskel funktion betreffen, die über die Muskelkontraktilität hinausgehen.
Die Forschungs- und Entwicklungsausgaben des Unternehmens betrugen im Jahr 2023 330,1 Millionen US-Dollar.
Das kardiale Muskelkontraktilitätsprogramm des Unternehmens konzentriert sich auf das kardiale Sarkomer, die grundlegende Einheit der Muskelkontraktion im Herzen. Das kardiale Sarkomer ist eine hoch geordnete zytoskelettäre Struktur, die aus kardialem Myosin, Aktin und einem Satz regulatorischer Proteine besteht. Kardiales Myosin ist das zytoskelettäre Motorprotein in der Herzmuskelzelle. Es ist direkt verantwortlich für die Umwandlung von chemischer Energie in mechanische Kraft, was zur Kontraktion des Herzmuskels führt. Das fortgeschrittenste kardiale Programm des Unternehmens basiert auf der Hypothese, dass Inhibitoren der hyperdynamischen Kontraktion und der Obstruktion des linksventrikulären Blutflusses die pathologischen Auswirkungen von Mutationen im Sarkomer, die zu hypertropher Kardiomyopathie führen, entgegenwirken können. Eine gezielte orale Therapie, die diese Krankheitsursache anspricht, kann die Symptome verbessern, die körperliche Leistungsfähigkeit steigern und möglicherweise den Krankheitsverlauf verlangsamen.
Das Unternehmen hat auch ein spätes Programm basierend auf der Hypothese, dass Aktivatoren des kardialen Myosins bestimmte nachteilige Eigenschaften bestehender positiver inotroper Wirkstoffe angehen können. Die neuartigen kardialen Myosinaktivatoren des Unternehmens wirken durch einen Mechanismus, der die Aktivität des kardialen Myosinmotorproteins direkt stimuliert, ohne die intrazelluläre Calciumkonzentration zu erhöhen. Sie beschleunigen den limitierenden Schritt des myosinenzymatischen Zyklus und verschieben ihn zugunsten des kraftproduzierenden Zustands. Anstatt die Geschwindigkeit der Herzmuskelkontraktion zu erhöhen, verlängert dieser Mechanismus die systolische Auswurfzeit, was zu einer gesteigerten Herzfunktion auf möglicherweise effizientere Weise führt.
Aficamten ist ein neuartiger, oral einzunehmender, kleiner Molekülkardialmyosininhibitor, den die Wissenschaftler des Unternehmens entdeckt haben. Aficamten entstand aus einem umfangreichen chemischen Optimierungsprogramm, das mit Blick auf den therapeutischen Index und die pharmakokinetischen Eigenschaften durchgeführt wurde, die sich möglicherweise in einer potenziellen nächsten Klasse in der klinischen Entwicklung niederschlagen könnten. Aficamten wurde gezielt entwickelt, um die Hyperkontraktilität zu reduzieren, die mit HCM assoziiert ist. In präklinischen Modellen reduziert aficamten die Myokardkontraktilität, indem es direkt an das kardiale Myosin an einer spezifischen und selektiven allosterischen Bindungsstelle bindet und so verhindert, dass das Myosin in einen kraftproduzierenden Zustand übergeht. Aficamten reduziert die Anzahl der aktiven Aktin-Myosin-Querbrücken während jedes Herzzyklus und verringert folglich die Myokardkontraktilität. Dieser Wirkmechanismus könnte in Bedingungen, die durch übermäßige Hyperkontraktilität gekennzeichnet sind, wie z.B. HCM, therapeutisch wirksam sein. Die präklinische Pharmakokinetik von Aficamten wurde charakterisiert, bewertet und für ein potenziell schnelles Ansetzen, einfache Dosistitration und schnelle Symptomlinderung in der klinischen Umgebung optimiert. Der Schwerpunkt des Entwicklungsprogramms für Aficamten wird zunächst auf einer umfassenden Charakterisierung seiner Pharmakokinetik/Pharmakodynamik ('PK/PD')-Beziehung liegen, wie es ein Markenzeichen der Entwicklungsprogramme von Cytokinetics in der Muskelpharmakologie war. Das Gesamtentwicklungsprogramm wird das Potenzial von Aficamten zur Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit und zur Linderung von Symptomen bei Patienten mit hyperdynamischer ventrikulärer Kontraktion aufgrund von HCM bewerten.
Die FDA hat Aficamten die Orphan-Drug-Bezeichnung für die Behandlung von symptomatischem HCM und den Breakthrough-Therapie-Status für Aficamten zur Behandlung von oHCM erteilt.
SEQUOIA-HCM war eine Phase-3-randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, multizentrische klinische Studie, die darauf abzielte, Aficamten bei Patienten mit symptomatischem oHCM unter Hintergrundmedikation für 24 Wochen zu bewerten. Das Hauptziel bestand darin, den Effekt von Aficamten auf die Veränderung der Spitzen-Sauerstoffaufnahme (pVO2) gemessen durch CPET von der Basislinie bis zur Woche 24 zu bewerten. Zu den sekundären Zielen gehörten die Veränderung des KCCQ-Scores von der Basislinie bis zur Woche 12 und Woche 24, der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung um mindestens eine NYHA-Funktionsklasse von der Basislinie bis zur Woche 12 und Woche 24, die Veränderung des post-Valsalva-LVOT-G bis zur Woche 12 und Woche 24, der Anteil der Patienten mit post-Valsalva-LVOT-G <30 mmHg und die Veränderung der Gesamtarbeitslast während des CPET bis zur Woche 24.
Am 27. Dezember 2023 gab das Unternehmen positive Topline-Ergebnisse von SEQUOIA-HCM bekannt. Die Ergebnisse von SEQUOIA-HCM zeigen, dass die Behandlung mit Aficamten die körperliche Leistungsfähigkeit im Vergleich zu Placebo signifikant verbesserte, indem sie die Spitzen-Sauerstoffaufnahme (pVO2) gemessen durch kardiopulmonale Belastungstests (CPET) um einen geschätzten Mittelwertunterschied (95% CI) von 1,74 (1,04 - 2,44) ml/kg/min erhöhte (p=0,000002). Die Behandlungswirkung mit Aficamten war konsistent in allen vorab festgelegten Untergruppen, die die Patientenmerkmale und Behandlungsstrategien widerspiegeln, einschließlich Patienten, die eine Hintergrund-Beta-Blocker-Therapie erhielten oder nicht.
Aficamten wurde in SEQUOIA-HCM gut vertragen, mit einem unerwünschten Ereignisprofil, das mit Placebo vergleichbar war. Behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 8 (5,6%) und 13 (9,3%) Patienten unter Aficamten bzw. Placebo auf. Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) im Echokardiogramm wurde bei 5 Patienten (3,5%) unter Aficamten im Vergleich zu 1 Patienten (0,7%) unter Placebo beobachtet. Es gab keine Fälle von Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder Behandlungsunterbrechungen aufgrund einer niedrigen LVEF.
Die vollständigen Ergebnisse von SEQUOIA-HCM werden auf einer bevorstehenden medizinischen Konferenz präsentiert und in einer peer-reviewed medizinischen Fachzeitschrift veröffentlicht.
MAPLE-HCM (Metoprolol vs Aficamten bei Patienten mit LVOT-Obstruktion bei Übungsendpunkten in HCM) ist die zweite Phase-3-Klinische Studie des Unternehmens zu Aficamten als Monotherapie bei Patienten mit oHCM. Es handelt sich um eine Phase-3, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, aktive Vergleichsstudie bei Patienten mit symptomatischem oHCM und erhöhtem LVOT-Gradienten, bei der voraussichtlich etwa 170 Patienten eingeschlossen werden. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung der Spitzen-Sauerstoffaufnahme (pVO2), bewertet durch CPET von der Basislinie bis zur Woche 24. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Veränderung der NYHA-Klasse, KCCQ, N-terminales Prohormon des Gehirnnatriuretischen Peptids (NT-proBNP) und Maßnahmen der strukturellen Umgestaltung.
Am 3. August 2023 begann das Unternehmen mit der Patienteneinschreibung in MAPLE-HCM.
ACACIA-HCM (Bewertung von Aficamten im Vergleich zu Placebo bei kardialen Endpunkten bei Erwachsenen mit nicht-obstruktiver HCM) ist eine Phase-3, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Es wird erwartet, dass etwa 420 Patienten mit symptomatischer nHCM eingeschlossen werden. Der primäre Endpunkt ist die Veränderung des KCCQ Clinical Summary Score von der Basislinie bis zur Woche 36. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Veränderung von der Basislinie bis zur Woche 36 in folgenden Punkten: körperliche Leistungsfähigkeit gemessen durch CPET, Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens 1 NYHA-Funktionsklasse, NT-proBNP und linksatriales Volumenindex. Darüber hinaus wird die primäre Analyse nach 36 Wochen erfolgen, und die Patienten werden die Behandlung mit Aficamten oder Placebo für bis zu 72 Wochen fortsetzen, um zusätzliche sekundäre und explorative Analysen einschließlich der Zeit bis zum ersten kardiovaskulären Ereignis zu bewerten.
Am 6. September 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass ACACIA-HCM zur Einschreibung von Patienten geöffnet ist.
FOREST-HCM (ehemals REDWOOD-HCM OLE)
Im Mai 2021 gab das Unternehmen bekannt, dass die erste Studienstelle aktiviert wurde, um Patienten in REDWOOD-HCM OLE, einer offenen Verlängerungsstudie, die darauf abzielt, die Langzeitsicherheit und -verträglichkeit von Aficamten bei Patienten mit symptomatischem oHCM zu bewerten. Berechtigte Patienten sollten ursprünglich an REDWOOD-HCM teilgenommen haben. Seit Beginn der offenen Verlängerungsstudie hat das Unternehmen die Berechtigung erweitert, um Patienten einzuschließen, die an SEQUOIA-HCM teilgenommen haben, der ersten Phase-3-Studie von Aficamten des Unternehmens zur Behandlung von oHCM, und infolgedessen wurde die Studie in FOREST-HCM umbenannt.
Am 4. März 2023 gab das Unternehmen 48-Wochen-Daten aus FOREST-HCM auf der 72. Jahrestagung des American College of Cardiology bekannt. Speziell wurde bekannt gegeben, dass neue Daten über 48 Wochen Behandlung zeigten, dass Aficamten mit signifikanten Reduktionen des durchschnittlichen Ruhe-LVOT-G (Mittelwertänderung von der Basislinie (SD) = -32 (28) mmHg, p<0,0002) und Valsalva-LVOT-G (Mittelwertänderung von der Basislinie (SD) = -47 (28) mmHg, p<0,0001) verbunden war. Die Behandlung mit Aficamten führte auch zu signifikanten Verbesserungen der NYHA-Klasse, wobei 88% der Patienten eine Verbesserung um =1 NYHA-Funktionsklasse erlebten, und signifikanten Verbesserungen des NT-proBNP, mit einem durchschnittlichen Rückgang von 70% von der Basislinie bis Woche 48 (p<0,0001). Zu Beginn erfüllten 19 Patienten die Kriterien für
