Denali Therapeutics Inc. fungiert als klinisches biopharmazeutisches Unternehmen.
Das Unternehmen entwickelt eine breite Palette von Wirkstoffkandidaten, die darauf ausgelegt sind, die Blut-Hirn-Schranke ('BBB') für neurodegenerative Erkrankungen und lysosomale Speicherkrankheiten ('LSDs') zu überwinden. Das Unternehmen verfügt über ein diversifiziertes und differenziertes Portfolio aus sowohl kleinen Molekülen als auch biotherapeutischen Medikamenten, das sieben Produktkandidaten in der klinis...
Denali Therapeutics Inc.
fungiert als klinisches biopharmazeutisches Unternehmen.
Das Unternehmen entwickelt eine breite Palette von Wirkstoffkandidaten, die darauf ausgelegt sind, die Blut-Hirn-Schranke ('BBB') für neurodegenerative Erkrankungen und lysosomale Speicherkrankheiten ('LSDs') zu überwinden. Das Unternehmen verfügt über ein diversifiziertes und differenziertes Portfolio aus sowohl kleinen Molekülen als auch biotherapeutischen Medikamenten, das sieben Produktkandidaten in der klinischen Entwicklung in sieben Indikationen sowie mehr als ein Dutzend präklinische therapeutische Kandidaten umfasst. Jedes der Programme des Unternehmens wurde für eine effiziente Überwindung der BBB entwickelt, um die Arzneimittelbelastung im Gehirn nach systemischer Verabreichung zu erhöhen. Das Unternehmen hat eine proprietäre Plattformtechnologie namens Transport Vehicle ('TV') entdeckt und entwickelt, die das Unternehmen bei der Entwicklung des Portfolios von gehirngängigen Therapien des Unternehmens auf Basis des Enzym-Transportfahrzeugs ('ETV'), des Antikörper-Transportfahrzeugs ('ATV'), des Protein-Transportfahrzeugs ('PTV') und des Oligonukleotid-Transportfahrzeugs ('OTV') eingesetzt hat. Die Kombination einer klinisch validierten Lieferplattform und eines reifenden therapeutischen Portfolios wird das Unternehmen für langfristigen Erfolg in seinem Bestreben positionieren, zielgerichtete Medikamente der nächsten Generation für Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen voranzutreiben. Das Unternehmen plant, seine Entdeckungs- und klinischen Entwicklungsfähigkeiten weiter auszubauen, mit Schwerpunkt auf TV-fähigen biotherapeutischen Programmen für neurodegenerative Erkrankungen, und beabsichtigt, interne Fertigungskapazitäten und kommerzielle Infrastruktur in einer gestuften Weise aufzubauen, die mit dem Fortschritt des Portfolios des Unternehmens übereinstimmt. Das Unternehmen beabsichtigt, Patienten als voll integrierte globale Organisation zu betreuen.
Das Unternehmen hat drei späte Entwicklungsprogramme: Tividenofusp alfa (DNL310, ETV:IDS) für Mukopolysaccharidose II ('MPS II', oder 'Hunter-Syndrom'); BIIB122/DNL151 (LRRK2-Inhibitor) für Parkinson-Krankheit; und DNL343 (eIF2B-Aktivator) für amyotrophe Lateralsklerose ('ALS'). SAR443820/DNL788 (RIPK1-Inhibitor) wird in einer Phase-2-Studie für Multiple Sklerose ('MS') evaluiert. Darüber hinaus führt das Unternehmen eine Phase-1/2-Studie von TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN) für frontotemporale Demenz-Granulin ('FTD-GRN') und eine Phase-1/2-Studie von DNL126 (ETV:SGSH) für MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom) durch. Eclitasertib (SAR443122/DNL758, peripherer RIPK1-Inhibitor) wird in einer Phase-2-Studie für Colitis ulcerosa ('UC') untersucht.
Die Zielindikationen des Unternehmens umfassen Krankheiten mit großen Patientenpopulationen wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit sowie seltene Indikationen wie MPS II (Hunter-Syndrom), MPS IIIA (Sanfilippo-Syndrom Typ A), FTD-GRN und ALS. Das Unternehmen erwartet, dass seine ersten potenziellen Produktstarts in der Kategorie seltener Krankheiten erfolgen werden. Der erste Start in seltenen Indikationen gibt dem Unternehmen die Möglichkeit, die kommerzielle Organisation des Unternehmens aufzubauen und zu etablieren, damit das Unternehmen für den Erfolg in größeren Indikationen im Laufe der Zeit gerüstet ist. Das am weitesten fortgeschrittene TV-fähige Programm des Unternehmens, Tividenofusp alfa (DNL310, ETV:IDS), ist dazu gedacht, den Standard der Pflege beim Hunter-Syndrom zu ersetzen, das zu einer Gruppe seltener LSDs gehört. Das Unternehmen beabsichtigt, bestimmte Skaleneffizienzen zu nutzen, um die Vermarktung zusätzlicher Produktkandidaten zu unterstützen und eine LSD-Franchise zu schaffen. Das Unternehmen arbeitet aktiv daran, klinische Fertigungskapazitäten aufzubauen und die kommerziellen Fähigkeiten des Unternehmens in LSDs auszubauen und beabsichtigt, Patienten direkt in mehreren Ländern zu betreuen. Parallel dazu treibt das Unternehmen seine Programme für seltene neurodegenerative Erkrankungen wie ALS und FTD voran, die weltweit rund 500.000 Menschen betreffen. Das Unternehmen kann diese Produktkandidaten, wenn sie zugelassen sind, unabhängig in Schlüsselmärkten vermarkten und/oder Partnerschaften nutzen, um einen optimalen Zugang für Patienten sicherzustellen. Für die häufigen neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit, die weltweit 40 bis 50 Millionen Menschen betreffen, plant das Unternehmen zunächst strategische Kooperationen zu nutzen, die zur bestehenden globalen kommerziellen Infrastruktur beitragen.
Zusammenarbeit und Partnerschaft sind zentrale Bestandteile der Strategie des Unternehmens zur Entwicklung, Entwicklung und Vermarktung des Portfolios der Produktkandidaten des Unternehmens. Das Unternehmen hat zahlreiche Vereinbarungen mit biopharmazeutischen Unternehmen, Technologieunternehmen, akademischen Einrichtungen, Stiftungen und auf Patienten fokussierten Datenunternehmen. Aktive Vereinbarungen umfassen solche mit Tochtergesellschaften von Biogen Inc., Biogen MA Inc. ('BIMA') und Biogen International GmbH ('BIG') (BIMA und BIG, zusammen 'Biogen'), Takeda Pharmaceutical Company Limited ('Takeda') und Genzyme Corporation, einer hundertprozentigen Tochtergesellschaft von Sanofi S.A. ('Sanofi'). Das Unternehmen hält bedeutende Entwicklungs- und Vermarktungsrechte an allen CNS-Programmen des Unternehmens, einschließlich der Programme, die den Kollaborationsvereinbarungen des Unternehmens mit Biogen, Sanofi und Takeda unterliegen, bei denen das Unternehmen die Verantwortung für die klinische Entwicklung teilt und die Vermarktungsrechte in den USA und China teilt. Das Unternehmen kann zusätzliche strategische Partnerschaftsmöglichkeiten suchen, während es danach strebt, den vollen Wert des Portfolios und der Plattformen des Unternehmens zu erfassen. Beispielsweise hat die TV-Plattform Anwendungen über den Kernfokus des Unternehmens auf Neurodegeneration hinaus (z.B. Onkologie, Infektionskrankheiten, Neuropsychiatrie, Schmerz).
Ingenieurwesen der Gehirnlieferung
Das Unternehmen begegnet der BBB-Herausforderung direkt, indem es die Gehirnlieferung für kleine und große Moleküle entwickelt.
Das Unternehmen hat eine proprietäre Technologie erfunden, entwickelt und optimiert, genannt das Transportfahrzeug, um die großen Moleküle der biotherapeutischen Kandidaten des Unternehmens nach systemischer Verabreichung ins Gehirn zu transportieren. Klinische und präklinische Studien mit mehreren der TV-fähigen Produktkandidaten des Unternehmens zeigten hohe Konzentrationen und eine breite Verteilung in allen untersuchten Regionen des ZNS und in wichtigen Zelltypen des ZNS und zeigten verbesserte pharmakodynamische Effekte im Vergleich zu herkömmlichen biotherapeutischen Mitteln. Das TV kann die Wahrscheinlichkeit des Erfolgs von Biotherapeutika für ZNS-Indikationen signifikant erhöhen und viele neue potenzielle Behandlungsoptionen ermöglichen.
Die TV-Technologie des Unternehmens ist modular und ermöglicht es, verschiedene Klassen von Biotherapeutika effektiver die BBB zu überwinden, einschließlich Enzymen, Antikörpern, Proteinen und Oligonukleotiden. Die TV-Technologie ist darauf ausgelegt, spezifische BBB-Transportrezeptoren wie den Transferrinrezeptor ('TfR') und die CD98-Schwerketten ('CD98hc') zu aktivieren, die in den Gehirnkapillaren stark exprimiert werden und den Transport von Proteinen ins Gehirn in einem Prozess namens rezeptorvermittelter Transzytose oder RMT erleichtern.
Die Pipeline der TV-fähigen Programme des Unternehmens umfasst drei klinische Programme und mehr als ein Dutzend Programme in der präklinischen Entwicklung. Das Unternehmen hat den Konzeptnachweis mit Sicherheits- und Pharmakokinetik- und Pharmakodynamikdaten aus der laufenden Phase-1/2-Studie mit DNL310 (ETV:IDS) und Pharmakokinetikdaten aus der laufenden Phase-1-Studie mit TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN) sowie Daten aus mehreren präklinischen Studien in Maus- und nichtmenschlichen Primatenmodellen erbracht. Präklinische Studien zeigten robuste und anhaltende pharmakodynamische Effekte im Gehirn nach intravenöser Verabreichung von TV-fähigen Antikörpern, Enzymen, Proteinen und Antisense-Oligonukleotiden ('ASOs'), während herkömmliche Antikörper, Enzyme, Proteine und ASOs keine oder minimale pharmakodynamische Effekte zeigten. Diese Daten zeigen, dass TV-fähige Produktkandidaten das Potenzial haben, therapeutisch relevante Konzentrationen im Gehirn nach systemischer Verabreichung zu erreichen, was sie potenziell überlegen gegenüber herkömmlichen biologischen Therapeutika bei der Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen macht.
Die TV-Technologie des Unternehmens unterscheidet sich von anderen BBB-Technologien durch ihren Ingenieuransatz, der eine überlegene therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit durch höhere Stabilität, Exposition und Biodistribution von Wirkstoffkandidaten im Gehirn bieten kann.
Das am weitesten fortgeschrittene TV-fähige Programm des Unternehmens, DNL310 (ETV:IDS), befindet sich in einer laufenden Phase-2/3-Studie für MPS II, und das Unternehmen führt Phase-1/2-Studien von TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN) und DNL126 (ETV:SGSH) für FTD-GRN bzw. MPS IIIA durch. OTV:MAPT, das auf Tau für Alzheimer-Krankheit abzielt, und OTV:SNCA, das auf AlphaSyn für Parkinson-Krankheit abzielt, sind die beiden führenden IND-fähigen OTV-Programme des Unternehmens. Biogen hat das ATV:Abeta-Programm des Unternehmens lizenziert, das auf Amyloid-Beta für Alzheimer-Krankheit abzielt und sich im IND-fähigen Stadium befindet.
Das Unternehmen kann sein Portfolio weiter ausbauen, indem es die Modularität der TV-Technologie sowie zusätzliche BBB-Rezeptoren nutzt. Neben dem Fokus des Unternehmens auf neurodegenerative Erkrankungen und LSDs erforscht das Unternehmen Programme in der Onkologie (ATV:HER2) und Infektionskrankheiten sowie in anderen neurologischen und neuromuskulären Indikationen. Das Unternehmen kann diese zusätzlichen Programme in Zukunft selbst entwickeln oder Partnerschaften eingehen.
Neben dem TfR zielt das Unternehmen auf CD98hc ab, einen Aminosäuretransporter, der auf der BBB stark exprimiert wird. Die präklinischen Studien des Unternehmens haben TVCD98hc als modulares Gehirnlieferfahrzeug mit günstigen kinetischen, biodistributions- und Sicherheitseigenschaften etabliert, die sich von zuvor berichteten BBB-Plattformen unterscheiden. Die spezifischen Eigenschaften der beiden TV-Plattformen des Unternehmens, TVTfR und TVCD98hc, können die Auswahl der optimalen Plattform für ein bestimmtes Arzneimittelziel ermöglichen und damit die Portfoliochancen des Unternehmens erweitern.
Biomarker-getriebene Entwicklung und Zulassung
Im Rahmen der Strategie des Unternehmens identifiziert und validiert das Unternehmen Biomarker, die sowohl für Tiermodelle als auch für klinische Studien am Menschen relevant sind und für die Auswahl von Patienten, die Vorhersage und Messung der Zielbindung, die Unterstützung der Dosisauswahl und die Ermöglichung von Entscheidungen über die Fortführung von Produktkandidaten in die nächste Entwicklungsphase von entscheidender Bedeutung sind. Soweit praktikabel, entwickelt das Unternehmen Biomarker zur Patientenauswahl für die Programme des Unternehmens, um die Identifizierung von Patienten mit der relevanten Krankheitsbiologie und dem Krankheitsstadium zu ermöglichen, die voraussichtlich von einer gezielten Therapie profitieren, um die Erfolgswahrscheinlichkeit klinischer Studien zu erhöhen.
Das Unternehmen erkennt die Dringlichkeit für Patienten, die mit neurodegenerativen und LSDs leben, effektive Behandlungsoptionen zu haben. Biomarker wurden erfolgreich als primäre klinische Endpunkte eingesetzt, um einen schnelleren Zulassungsweg in Indikationen wie ALS und Alzheimer-Krankheit zu sichern. Das Unternehmen ist aktiv an Bemühungen beteiligt, die die Zusammenarbeit mit den Patientengemeinschaften des Unternehmens, Interessengruppen und anderen Arzneimittelherstellern umfassen, um auf mehr regulatorische Flexibilität bei der Verwendung von Biomarkerdaten als Grundlage für die Zulassung in Krankheitsindikationen zu drängen, bei denen der ungedeckte medizinische Bedarf hoch ist und wenige oder keine Behandlungsoptionen bestehen. Diese Bemühungen erfolgen zusätzlich zu den laufenden Gesprächen mit Gesundheitsbehörden über die potenzielle Verwendung von Biomarkern als primäre klinische Endpunkte, um schnellere Zulassungswege für die Produktkandidaten des Unternehmens zu unterstützen.
Programme
Das Unternehmen entwickelt ein breites Portfolio zielgerichteter Therapiekandidaten für neurodegenerative Erkrankungen und LSDs. Die Programme des Unternehmens befinden sich in verschiedenen Stadien der klinischen und präklinischen Entwicklung. Neben dem klinischen Entwicklungsportfolio des Unternehmens plant das Unternehmen, bis zum Zeitraum 2024 bis 2025 mindestens drei neue Moleküle ('NMEs') in die klinische Entwicklung voranzutreiben. Das Unternehmen erläutert seine am weitesten fortgeschrittenen Programme im Folgenden genauer.
Spät- und Mittelstadium-Klinische Programme
Tividenofusp alfa (DNL310, ETV:IDS) Enzymersatztherapieprogramm für MPS II (Hunter-Syndrom)
DNL310 ist ein Fusionsprotein, das aus IDS besteht, das an das proprietäre ETV von Denali gebunden ist, das darauf ausgelegt ist, die BBB über die rezeptorvermittelte Transzytose ins Gehirn zu überwinden und eine breite Lieferung von IDS in Zellen und Gewebe im ganzen Körper zu ermöglichen, um die Verhaltens-, kognitiven und physischen Manifestationen von MPS II zu behandeln. Im März 2021 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration die Fast-Track-Zulassung für DNL310 zur Behandlung von Patienten mit MPS II erteilt. Im Mai 2022 hat die Europäische Arzneimittelagentur ('EMA') DNL310 die Prioritätsmedikamenten-Zulassung erteilt. DNL310 ist ein investigativer Produktkandidat und wurde von keiner Gesundheitsbehörde zugelassen.
Basierend auf unterstützenden klinischen und präklinischen Daten bis heute, rekrutiert das Unternehmen die Phase-2/3-Studie COMPASS in Nordamerika, Südamerika und Europa. Die Phase-2/3-Studie COMPASS soll 54 Teilnehmer mit MPS II, mit und ohne neuronopathische Erkrankung, einschließen. Die Teilnehmer werden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um entweder DNL310 oder Idursulfase zu erhalten. Kohorte A umfasst Kinder im Alter von über 2 bis <6 Jahren mit neuronopathischer Erkrankung; Kohorte B umfasst Kinder im Alter von über 6 bis <17 Jahren ohne neuronopathische Erkrankung. Nach Abschluss der laufenden Phase-1/2-Studie und zusammen mit Daten aus der globalen COMPASS-Studie soll dieses kombinierte Datenpaket die Zulassung unterstützen.
Parallel zur Phase-2/3-Studie COMPASS führt das Unternehmen auch eine Phase-1/2-Prüfung für DNL310 bei Patienten mit MPS II als multizentrische, multiregionale, offene, einarmige Studie durch, um die
