Erasca, Inc. fungiert als klinisch tätiges Unternehmen im Bereich der präzisen Onkologie. Das Unternehmen konzentriert sich einzig und allein auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Therapien für Patienten mit RAS/MAPK-Signalweg-getriebenen Krebserkrankungen.
Das Unternehmen hat eine der tiefsten, vollständig im Besitz oder unter Kontrolle befindlichen RAS/MAPK-Signalweg-fokussierten Pipeline der Branche zusammengestellt, die sich auf modalitätsagnostische Programme konzentriert, di...
Erasca, Inc. fungiert als klinisch tätiges Unternehmen im Bereich der präzisen Onkologie. Das Unternehmen konzentriert sich einzig und allein auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von Therapien für Patienten mit RAS/MAPK-Signalweg-getriebenen Krebserkrankungen.
Das Unternehmen hat eine der tiefsten, vollständig im Besitz oder unter Kontrolle befindlichen RAS/MAPK-Signalweg-fokussierten Pipeline der Branche zusammengestellt, die sich auf modalitätsagnostische Programme konzentriert, die mit den drei therapeutischen Strategien des Unternehmens übereinstimmen: Ausrichtung auf wichtige aufwärts- und abwärtsgerichtete Signalpunkte im RAS/MAPK-Signalweg; direkte Ausrichtung auf RAS; und Ausrichtung auf Fluchtrouten, die als Reaktion auf die Behandlung auftreten.
Der modalitätsagnostische Ansatz des Unternehmens zielt darauf ab, es ihm zu ermöglichen, kritische Signalpunkte selektiv und wirksam mit der geeignetsten Modalität zu erreichen, einschließlich kleiner Molekültherapeutika und großer Molekültherapeutika. Die eigens entwickelte Pipeline des Unternehmens umfasst drei klinische Programme (einen Pan-RAF-Inhibitor, einen ERK-Inhibitor und einen zentralnervösen (ZNS)-penetrierenden EGFR-Inhibitor) sowie zusätzliche Entdeckungsprogramme, die auf andere wichtige onkogene Treiber abzielen. Die Fähigkeiten und Erfahrungen des erstklassigen Teams des Unternehmens, weiterhin geleitet von seinem wissenschaftlichen Beirat (SAB), zu dem weltweit führende Experten im RAS/MAPK-Signalweg gehören, positionieren es einzigartig, sein mutiges Ziel der Auslöschung von Krebs zu erreichen.
Der Hauptkandidat des Unternehmens, Naporafenib, zielt auf RAF ab, einen wichtigen Knotenpunkt des RAS/MAPK-Signalwegs. Das Unternehmen entwickelt Naporafenib in Kombination mit Trametinib (MEKINIST) (MEK-Inhibitor) und anderen zielgerichteten Therapien, um das Auftreten von Resistenz als Reaktion auf die Hemmung des RAS/MAPK-Signalwegs zu verzögern. Das Unternehmen evaluiert auch Wirkstoffkombinationen, die auf aufwärts- und abwärtsgerichtete Knoten abzielen, um die Signalübertragung verschiedener onkogener Treiber wie Rezeptortyrosinkinasen (RTKs), NF1, RAS, RAF und MEK, die zwischen den gehemmten Knoten gefangen sind, zu unterdrücken oder zu "klemmen". Das Unternehmen bezeichnet diesen Ansatz als "MAPKlamp".
Das Unternehmen entdeckt und entwickelt Moleküle, die das Potenzial haben, RAS in seinem inaktiven GDP-Zustand (RAS-GDP) sowie in seinem häufigeren aktiven GTP-Zustand (RAS-GTP) zu hemmen. Durch den Einsatz eigener Entdeckungsbemühungen unter Verwendung strukturbasierter Wirkstoffdesigns (SBDD) entwickelt das Unternehmen eigene Verbindungen gegen KRAS-Mutationen jenseits von G12C, wie Pan-KRAS (ERAS-4).
RAS-getriebene Krebserkrankungen nutzen Fluchtrouten, nämlich kooperative Mechanismen, um Resistenz gegen zielgerichtete Therapien zu entwickeln. Indem es diese potenziellen Fluchtrouten unterbindet, zielt das Unternehmen darauf ab, die Hemmung der onkogenen Signalübertragung zu verstärken.
Um diese therapeutischen Strategien zu verfolgen, hat das Unternehmen eine der tiefsten Pipelines zusammengestellt und entwickelt, die auf mehrere Signalpunkte abzielt, um den RAS/MAPK-Signalweg zu unterdrücken. Das Unternehmen beabsichtigt, diese Wirkstoffe entweder allein oder in rationalen Kombinationen über mehrere relevante Tumorarten hinweg zu untersuchen.
Der Hauptkandidat des Unternehmens ist Naporafenib, für den es plant, im ersten Halbjahr 2024 eine entscheidende Phase-3-Studie für Patienten mit NRAS-mutiertem (NRASm) Melanom zu initiieren. Das Unternehmen dosierte im August 2023 den ersten Patienten in einer Phase-1b-Studie für Patienten mit RAS Q61X soliden Tumoren, um zusätzliche klinische Entwicklungswege für Naporafenib zu ermitteln. Naporafenib ist ein Pan-RAF-Inhibitor mit Erstklass- und Bestklass-Potenzial für Patienten mit NRASm Melanom, RAS Q61X soliden Tumoren und anderen RAS/MAPK-Signalweg-getriebenen Tumoren. RAF-Proteine sind weit verbreitete Serin-Threonin-Kinasen, die einen Schlüsselknotenpunkt des RAS/MAPK-Signalwegs darstellen, der stromabwärts von RAS und stromaufwärts von MEK liegt. Die RAF-Proteinfamilie besteht aus ARAF, BRAF und CRAF (RAF1), die durch Dimerisierung aktiviert werden. Mutationen in RAF-Proteinen wurden in vielen Krebsarten beobachtet, wie Melanom, kolorektalem Karzinom (CRC), nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und Schilddrüsenkrebs. Das Unternehmen lizenzierte Naporafenib im Dezember 2022 von Novartis Pharma AG (Novartis). Naporafenib wurde bislang bei über 500 Patienten dosiert, wobei Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Pharmakodynamik (PD) sowohl in Monotherapie als auch in ausgewählten Kombinationen etabliert wurden, mit klinischen Proof-of-Concept (PoC)-Daten in Kombination mit Trametinib für Patienten mit NRASm Melanom, einschließlich NRAS Q61X Melanom, und vorläufigen klinischen PoC-Daten in Kombination mit Trametinib für Patienten mit RAS Q61X NSCLC. Im Dezember 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) Naporafenib in Kombination mit Trametinib die Fast-Track-Bezeichnung (FTD) für die Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Melanom erteilt hat, die auf eine Anti-Programmed Death-1 (Ligand 1) (PD-(L)1)-basierte Therapie nicht angesprochen haben oder diese nicht vertragen und deren Tumoren eine NRAS-Mutation (NRASm) aufweisen.
Das Unternehmen verfolgt eine breite Entwicklungsstrategie für Naporafenib, die seine SEACRAFT-Studien umfasst, die darauf abzielen, die Entwicklungschancen von Naporafenib in Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien zu bewerten. Das Unternehmen priorisiert die schnelle Entwicklung von Naporafenib plus Trametinib in der Phase-1b-SEACRAFT-1-Studie für Patienten mit RAS Q61X soliden Tumoren, bei der im August 2023 der erste Patient dosiert wurde, sowie in der geplanten Phase-3-SEACRAFT-2-Studie für Patienten mit NRASm Melanom. SEACRAFT-1 wird durch klinische PoC-Daten bei Patienten mit NRAS Q61X Melanom und vorläufige klinische PoC-Daten bei Patienten mit KRAS Q61X NSCLC unterstützt. SEACRAFT-2 wird durch klinische PoC-Daten bei Patienten mit NRASm Melanom unterstützt, wie sie von Novartis auf dem Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie-Kongress 2022 (ESMO-Kongress 2022) vorgestellt und im März 2023 von de Braud et al. im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurden. Im Zusammenhang mit den SEACRAFT-1- und -2-Studien hat das Unternehmen klinische Studienkooperations- und Liefervereinbarungen (CTCSAs) mit Novartis für seinen MEK-Inhibitor Trametinib (MEKINIST) angekündigt. Das Unternehmen finanziert und sponsert die klinischen Studien, während Novartis sein Medikament kostenlos zur Verfügung stellt.
Der nächstfortgeschrittene Produktkandidat des Unternehmens ist ERAS-007 (sein oraler ERK1/2-Inhibitor), der auf den distalsten Knoten des RAS/MAPK-Signalwegs abzielt. Die extrazellulären signalregulierten Kinasen (ERK), ERK1 und ERK2, gehören zu einer Familie von Serin-Threonin-Kinasen, die die zelluläre Signalübertragung regulieren. ERK-Proteine propagieren die Signalübertragung für mehrere zelluläre Funktionen, die am Zellwachstum und der Differenzierung beteiligt sind und die oft in RAS/MAPK-Signalweg-getriebenen Krebserkrankungen überaktiviert sind. Das Unternehmen hat ERAS-007 auf der Grundlage präklinischer Studien von Asana BioSciences (Asana) in seinen Besitz gebracht, die die höchste Potenz und längste Zielverweildauer aller ERK-Inhibitoren, von denen das Unternehmen weiß, gezeigt haben. ERAS-007 wurde als Monotherapie in einer Phase-1-Klinikstudie an Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren von Asana abgeschlossen.
Das Unternehmen hat einen klinischen Entwicklungsplan entwickelt, der mehrere Tumorarten für ERAS-007 umfasst, den es als seine HERKULES-Serie von klinischen Studien bezeichnet. Im September 2021 dosierte das Unternehmen den ersten Patienten in HERKULES-3, einer Phase-1b/2-Masterprotokoll-Klinikstudie für ERAS-007 in Kombination mit verschiedenen Wirkstoffen bei Patienten mit gastrointestinalen (GI) Krebserkrankungen. Im Zusammenhang mit der HERKULES-3-Studie hat das Unternehmen klinische Studienkooperations- und Liefervereinbarungen mit Pfizer Inc. für seinen BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI), Eli Lilly and Company (Lilly) für seinen EGFR-Antikörper Cetuximab (ERBITUX) und Pierre Fabre für seinen BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI) in wichtigen internationalen Gebieten angekündigt.
Im Mai 2023 gab das Unternehmen ermutigende vorläufige Daten für die ERAS-007-Kombination mit Encorafenib und Cetuximab (EC) bei Patienten mit EC-naiven BRAFm CRC in einem Poster auf dem American Society of Clinical Oncology Annual Meeting im Juni 2023 bekannt.
Im Juni 2023 gab das Unternehmen Updates zu seiner HERKULES-1-Studie (für Patienten mit soliden Tumoren durch RAS/MAPK-Signalweg-Veränderungen), HERKULES-2-Studie (für Patienten mit EGFR-mutiertem oder KRAS-mutiertem NSCLC) und einer der Unterstudien der HERKULES-3-Studie des Unternehmens (für Patienten mit KRAS- oder NRAS-mutiertem CRC und KRAS-mutiertem PDAC) bekannt.
Das dritte klinische Programm des Unternehmens ist ERAS-801, ein untersuchender zentralnervöser EGFR-Inhibitor. Im Februar 2022 dosierte das Unternehmen den ersten Patienten in seiner THUNDERBBOLT-1-Phase-1-Klinikstudie für ERAS-801 bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (GBM). Im Mai 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass die FDA ERAS-801 die FTD für die Behandlung erwachsener Patienten mit GBM mit EGFR-Genveränderungen erteilt hat. Im Juni 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass die FDA ERAS-801 die Orphan-Drug-Bezeichnung (ODD) für die Behandlung von Patienten mit malignen Gliomen, einschließlich GBM, erteilt hat. Vorausgesetzt, dass der Produktkandidat von der FDA für die als Orphan-Krankheit oder -Zustand bezeichnete Krankheit zugelassen wird, berechtigt ODD eine Partei zu sieben Jahren potenzieller Vermarktungsexklusivität nach der Zulassung, unter bestimmten Ausnahmen, sowie finanzielle Anreize wie Steuervorteile und Gebührenbefreiungen. Im November 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass eine maximal verträgliche Dosis (MTD) für ERAS-801 identifiziert wurde. Das Unternehmen plant, Phase-1-Monotherapiedaten aus THUNDERBBOLT-1 im Jahr 2024 vorzustellen.
Im Juni 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass es ERAS-3490, seinen zentralnervösen KRAS G12C-Inhibitor, aufgrund des zunehmend wettbewerbsintensiven Umfelds für kleine und mittelgroße Biopharma-Unternehmen im Markt für KRAS G12C-Inhibitoren zurückgestuft hat, obwohl das Programm das Potenzial zur Differenzierung in diesem Markt hat.
Im November 2023 gab das Unternehmen bekannt, dass es das FLAGSHP-1-Phase-1b-Kombinationsstudium des ERAS-601 SHP2-Inhibitors mit Cetuximab (ERBITUX) zurückgestuft hat. Obwohl ERAS-601 als Monotherapie und in Kombination mit Cetuximab bestätigte Ansprechraten erzielte, rechtfertigten vorläufige Daten nicht die weitere Entwicklung dieser Kombination in den FLAGSHP-1-Indikationen.
Das Unternehmen treibt auch zusätzliche Programme voran, die auf wichtige onkogene Treiber im RAS/MAPK-Signalweg abzielen, die es erfolgreich durch Entdeckungs- und IND-aktivitäten vorantreiben muss, bevor es diese Programme gegebenenfalls in die klinische Entwicklung überführt.
Strategie
Die Schlüsselelemente der Strategie des Unternehmens sind die unermüdliche Konzentration auf Patienten und die Gesellschaft in seiner Mission, Krebs auszulöschen; die Entwicklung neuartiger Einzelwirkstoffe und Kombinationsregime zur umfassenden Unterdrückung des RAS/MAPK-Signalwegs zur Krebsbehandlung; die Förderung seiner tiefen, modalitätsagnostischen RAS/MAPK-Signalweg-fokussierten Pipeline; die interne und externe Beschaffung, auf globaler Basis, potenziell disruptiver Programme, die auf RAS/MAPK-Signalweg-Veränderungen abzielen; die Führung der nächsten Revolution in der präzisen Onkologie; und die Bewertung von Möglichkeiten zur Beschleunigung der Entwicklungszeiten und zur Steigerung des kommerziellen Potenzials seiner Programme in Zusammenarbeit mit Dritten.
Pipeline
Naporafenib: Pan-RAF-Inhibitor
Der Hauptproduktkandidat des Unternehmens ist Naporafenib, für den es plant, im ersten Halbjahr 2024 eine entscheidende Phase-3-Studie für Patienten mit NRASm Melanom zu initiieren. Das Unternehmen dosierte im August 2023 den ersten Patienten in einer Phase-1b-Studie für Patienten mit RAS Q16X soliden Tumoren, um zusätzliche klinische Entwicklungswege für Naporafenib zu ermitteln. Naporafenib ist ein reversibler, potenter und selektiver ATP-kompetitiver Typ-2-Pan-RAF-Kinase-Inhibitor. Er hat sich als am wirksamsten gegen BRAF und CRAF mit biochemischen IC50-Werten von 0,1 bzw. 0,2 nM erwiesen, zeigte aber auch biochemische Aktivität gegen ARAF mit einem IC50 von 6,4 nM. Naporafenib ist darauf ausgelegt, selektiv für RAF-Familienkinasen zu sein und biochemisch nur drei Nicht-RAF-Kinasen bei >80% bei 1 µM zu hemmen (d. h. PDGFRB, DDR1 und DDR2).
Die anfängliche Entwicklungsstrategie des Unternehmens wird sich auf die Naporafenib-Kombination mit Trametinib in diesen Patientenpopulationen (z. B. NRASm Melanom) konzentrieren, sowie auf erweiterte Versionen dieser Patientenpopulationen (z. B. RAS Q61X-mutierte solide Tumoren), die hohe ungedeckte medizinische Bedürfnisse ohne zugelassene zielgerichtete Therapieoptionen darstellen. Das Unternehmen wird auch die klinische Aktivität mit anderen Kombinationen in biomarkerdefinierten Populationen weiterhin bewerten.
Das klinische Entwicklungsplan für Naporafenib konzentriert sich auf die schnelle und effiziente Kapitalisierung auf den klinischen PoC, der bei Patienten mit NRASm Melanom (einschließlich NRAS Q61X Mel
