Edgewise Therapeutics, Inc. fungiert als klinisches biopharmazeutisches Unternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Behandlungen für schwere Muskelerkrankungen, für die ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht. Es entwickelt zwei klinische Programme und eine Reihe von präklinischen Programmen.
Die umfassende Expertise des Unternehmens in der Muskelphysiologie treibt eine neue Generation von First-in-Class-Therapeuti...
Edgewise Therapeutics, Inc.
fungiert als klinisches biopharmazeutisches Unternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung innovativer Behandlungen für schwere Muskelerkrankungen, für die ein erheblicher ungedeckter medizinischer Bedarf besteht. Es entwickelt zwei klinische Programme und eine Reihe von präklinischen Programmen.
Die umfassende Expertise des Unternehmens in der Muskelphysiologie treibt eine neue Generation von First-in-Class-Therapeutika voran.
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ist ein oral verabreichter Skelettmuskel-Myosininhibitor, der in mehreren Phase-2-Klinischen Studien, einschließlich einer entscheidenden Kohorte, bei Patienten mit Becker-, Duchenne- und Limb-Girdle-Muskeldystrophien oder McArdle-Krankheit untersucht wird.
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, in einer Phase-1-Studie, ist ein neuartiger kardialer Sarkomermodulator zur Behandlung der hypertrophen Kardiomyopathie (HCM) und anderer Störungen der kardialen diastolischen Dysfunktion. Das Unternehmen setzt auch die präklinische Exploration fort, einschließlich neuartiger kardiometabolischer Ziele.
Die Plattform des Unternehmens nutzt maßgeschneiderte Hochdurchsatz- und übertragbare Systeme, die die integrierte Muskelaktivität in ganzen Organextrakten messen, um kleine Moleküle der Präzisionsmedizin zu identifizieren, die Schlüsselproteine im Muskelgewebe regulieren. Der Fokus liegt zunächst auf der Behandlung seltener neuromuskulärer und kardialer Erkrankungen. Das Unternehmen hat eine Bibliothek neuartiger Sarkomermodulatoren entwickelt und charakterisiert, die eine breite Palette pharmakologischer und pharmakokinetischer Eigenschaften aufweisen und die krankheitsbezogene Muskelbiologie regulieren.
Der führende Produktkandidat des Unternehmens,
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, ist ein oral verabreichter allosterischer, selektiver, schneller Myofaser (Typ II) Myosininhibitor, der darauf abzielt, die Ursache von Dystrophinopathien wie Duchenne-Muskeldystrophie (Duchenne) und Becker-Muskeldystrophie (Becker) zu behandeln. Beide Erkrankungen sind selten und oft beeinträchtigend, und das Unternehmen schätzt, dass es in den USA, EU-5 und Japan etwa 35.000 Duchenne-Patienten und etwa 12.000 Becker-Patienten gibt. Es gibt keine zugelassenen Therapien für Personen mit Becker.
Als selektiver schneller Myosininhibitor präsentiert
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einen neuartigen Wirkmechanismus, der darauf abzielt, den schädlichen Stress durch den Mangel an Dystrophin zu begrenzen, indem er die Entwicklung der schnellen Skelettmuskulatur moduliert und somit den Mangel an funktionellem Dystrophin kompensiert. Die präklinischen Daten des Unternehmens mit
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in Tiermodellen der Muskeldystrophie zeigten, dass die selektive Regulation der Kontraktion der schnellen (Typ II) Myofasern die Muskulatur vor Schäden schützte, systemische Fibrose reduzierte und Maßnahmen der Muskelaktivität, einschließlich Kraft und Fähigkeit zur Ausübung körperlicher Aktivitäten, verbesserte, was auf einen krankheitsmodifizierenden Effekt hinweisen könnte. Eine einzigartige Beobachtung aus der präklinischen Arbeit des Unternehmens ist, dass
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zu einer ausgeprägten Verhinderung von kardialer Fibrose führte. Dies ist eine äußerst relevante Feststellung, insbesondere wenn sie in klinischen Beobachtungen repliziert wird, da die Kardiomyopathie ein Haupttreiber der Mortalität sowohl bei Duchenne als auch bei Becker ist.
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hat das Potenzial zur therapeutischen Anwendung als Monotherapie oder Kombinationstherapie für Patienten mit seltenen Muskeldystrophien, wenn es zugelassen wird.
Das Unternehmen hat
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durch die Klinik vorangetrieben, einschließlich des Abschlusses einer Phase-1-Studie zur Bewertung von Sicherheit, Verträglichkeit, PK und Pharmakodynamik von
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bei gesunden erwachsenen Probanden (Phase 1a) und bei Erwachsenen mit Becker (Phase 1b). In ARCH, einer offenen, einarmigen Studie an einem Zentrum zur Bewertung von Langzeitsicherheit und PK, wurden nach 12 Monaten Behandlung mit
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Rückgänge der Biomarker für Muskelschäden und Trends zur Verbesserung des North Star Ambulatory Assessment (NSAA) beobachtet. Das Unternehmen hat die Rekrutierung der Phase-2-Studienkohorten, genannt CANYON, abgeschlossen, die Sicherheit und Auswirkungen auf die Funktion und Biomarker für Muskelschäden bei erwachsenen Männern mit Becker bewerten, und die um eine zusätzliche 120 erwachsene Teilnehmer in einer entscheidenden Kohorte namens GRAND CANYON erweitert wurde, die derzeit rekrutiert. Das Unternehmen setzt auch die vollständig rekrutierte DUNE-Phase-2-Übungsstudie fort, um den Effekt von
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auf Biomarker für Muskelschäden nach dem Training bei Erwachsenen mit LGMD2I, Becker oder McArdle-Krankheit an einem Standort in Dänemark zu bewerten. Bei Duchenne führt das Unternehmen seine Phase-2-Studien, LYNX und FOX, weiter, die beide Sicherheit, PK und Biomarker für Muskelschäden bei Personen mit Duchenne bewerten und das Ziel verfolgen, eine Dosierung von
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zu identifizieren, die Biomarker für Muskelschäden reduzieren und das Potenzial haben wird, einen funktionalen Nutzen für Patienten in einer Phase-3-Studie zu bieten. Darüber hinaus hat das Unternehmen eine neue Kohorte zu LYNX hinzugefügt, um Kinder im Alter von vier bis sieben Jahren mit Duchenne einzubeziehen, die derzeit nicht mit Kortikosteroiden behandelt werden.
Die FDA hat
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im Februar 2024 die Fast-Track-Zulassung für die Behandlung von Duchenne erteilt und die Orphan-Drug-Bezeichnung (ODD) für die Behandlung von Duchenne und Becker sowie die Bezeichnung für seltene pädiatrische Erkrankungen (RPDD) für die Behandlung von Duchenne im November 2023. Die FDA hat zuvor die Fast-Track-Zulassung für
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für die Behandlung von Becker erteilt. Die FDA hat zuvor die Fast-Track-Zulassung für die Untersuchung und Entwicklung von
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zur Behandlung von Becker erteilt.
Das Unternehmen hat auch eine zweite auf die Muskulatur ausgerichtete Initiative entwickelt, die sich auf die Identifizierung neuartiger kardialer Muskelmodulatoren konzentriert. Das Unternehmen verfolgt zunächst seinen führenden Produktkandidaten,
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, für die Behandlung von HCM und erforscht gleichzeitig das Potenzial seines neuartigen Wirkmechanismus zur Behandlung von Störungen der diastolischen Dysfunktion. Im September 2023 kündigte das Unternehmen die erstmalige Dosierung in einer Phase-1-Studie von
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an, die die Verträglichkeit, PK und Pharmakodynamik von
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bei gesunden Erwachsenen bewertet. Das Unternehmen plant auch den Beginn von Einzeldosis- und Mehrdosis-Phase-2-Studien von
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bei Personen mit obstruktiver HCM in der ersten Hälfte von 2024 sowie die Initiierung einer offenen Verlängerungsstudie im vierten Quartal von 2024, um die Langzeitsicherheit, Verträglichkeit und Behandlungseffekte von
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zu bewerten.
Darüber hinaus erforscht das Entdeckungsprogramm
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des Unternehmens das Potenzial anderer einzigartiger und neuartiger Wirkmechanismen zur Behandlung verschiedener Erkrankungen, einschließlich kardiometabolischer Erkrankungen. Die Programme des Unternehmens bieten auch erhebliche Möglichkeiten für das Unternehmen, sich in andere schwere Muskelerkrankungen auszudehnen, für die es nur begrenzte oder keine zugelassenen Behandlungen gibt.
Unter Verwendung der firmeneigenen Wirkstoffentdeckungsplattform entwickelt das Unternehmen eine Pipeline von Präzisionsmedikamentenkandidaten, die auf wichtige Muskelproteine und Modulatoren abzielen, um eine breite Palette von Muskelerkrankungen anzugehen. Das Unternehmen behält sich die globalen Entwicklungs- und Vermarktungsrechte an allen Programmen des Unternehmens vor.
Die Schlüsselkomponenten der Strategie des Unternehmens umfassen ein umfassendes Engagement mit Patienten, ihren Familien und ihren Ärzten, um vertrauensvolle Beziehungen, transparente Kommunikation und eine Führungsrolle in den Gemeinschaften seltener Muskelerkrankungen zu entwickeln; Nutzung klinischer und regulatorischer Präzedenzfälle und der umfangreichen Erfahrung des Unternehmens in schweren Muskelerkrankungen, um
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schnell durch die klinische Entwicklung bei Muskeldystrophien voranzutreiben; Nutzung der tiefgreifenden Expertise des Unternehmens in der Therapie von Muskelerkrankungen, um die Pipeline des Unternehmens zu erweitern,
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in die Klinik für die Behandlung von HCM und anderen Erkrankungen der diastolischen Dysfunktion voranzutreiben; Investition in die Wirkstoffentdeckungsplattform des Unternehmens für Präzisionsmedizin, um die Entwicklung neuartiger zielgerichteter Therapien voranzutreiben und die Pipeline des Unternehmens in zusätzliche Skelett- und Herzmuskelerkrankungen zu erweitern; Integration der wissenschaftlichen Expertise des Unternehmens, der Entwicklungsmöglichkeiten und des wachsenden Netzwerks von Patientenorganisationen und Kooperationspartnern, um neuartige Therapien zur Behandlung von Muskelerkrankungen mit dem höchsten ungedeckten Bedarf zu entwickeln; und die opportunistische Bewertung strategischer Kooperationen und Akquisitionschancen, um die Entwicklung und Vermarktungszeiten zu beschleunigen und möglicherweise die Pipeline des Unternehmens in seinen Kerntherapiebereichen zu erweitern.
EDG-5506 zur Behandlung von Patienten mit Duchenne und Becker
Das Unternehmen entwickelt eine Therapie zur Stabilisierung der Muskelzellen, die einen neuartigen mechanistischen Ansatz darstellt, um die Ursache der dystrophindefizienten Muskeldystrophien zu behandeln.
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, der am weitesten fortgeschrittene Produktkandidat des Unternehmens, ist ein oral verabreichter, allosterischer, selektiver, schneller Myofaser (Typ II) Myosininhibitor, der darauf ausgelegt ist, inaktiv gegenüber langsamen Myofasern (Typ I) zu sein, die sowohl in der Skelettmuskulatur als auch im Herzen vorhanden sind. Die präklinischen Daten des Unternehmens für
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in Tiermodellen mit Muskeldystrophie zeigten, dass die selektive Regulation der schnellen (Typ II) Myofaserkontraktion die Muskulatur vor Schäden schützte, die systemische Fibrose verringerte und Maßnahmen der Muskelaktivität, einschließlich Kraft und körperlicher Aktivität, verbesserte.
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wurde in einer klinischen Phase-1-Studie evaluiert, die darauf abzielte, die Sicherheit, Verträglichkeit und PK von
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bei gesunden erwachsenen Probanden (HVs) (Phase 1a) und bei Erwachsenen mit Becker (Phase 1b) zu bewerten. Die Phase-1a-Daten des Unternehmens bei HVs zeigten, dass
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im Allgemeinen gut verträglich war und eine tägliche Dosierung ermöglichte. Die Phase-1b-Daten des Unternehmens bei Becker-Patienten zeigten ein Proof-of-Concept, indem eine signifikante Reduktion wichtiger Biomarker für Muskelschäden nachgewiesen wurde. Das Unternehmen initiierte auch eine Phase-2-Klinische Studie bei Personen mit Becker im Juli 2022, eine potenziell registrierungsfähige Kohorte im September 2023, eine Phase-2-Dosisfindungsstudie bei Kindern mit Duchenne im Oktober 2022 und eine Phase-2-Klinische Studie bei Kindern und Jugendlichen mit Duchenne, die zuvor mit Gentherapie behandelt wurden, im Oktober 2023. Die Hemmung von Typ-II-Myosin verhindert Muskelschäden durch Blockade der biophysikalischen Stressreaktion während normaler muskulärer Kontraktionsaktivität und stabilisiert so den Muskel und schützt ihn vor Schäden. Als solche ist dies ein potenziell ergänzender Ansatz zu Strategien zur Dystrophin-Ersatztherapie, die den Muskel durch die Reexpression eines abgeschnittenen, aber nicht voll funktionsfähigen Dystrophins stabilisieren.
Im Januar 2023 kündigten Santhera in Zusammenarbeit mit ReveraGen Biopharma die Annahme der NDA für Vamorolon, einer neuartigen Steroidtherapie für Duchenne, durch die FDA an.
Im Juni 2023 genehmigte die FDA Sareptas Biologics License Application zur beschleunigten Zulassung ihrer Mikrodystrophin-Gentherapie, Elevidys (Delandistrogene Moxeparvovec), zur Behandlung von ambulanten Personen mit Duchenne im Alter von vier bis fünf Jahren. Im Oktober 2023 veröffentlichte Sarepta Topline-Daten aus ihrer Phase-3-EMBARK-Studie und gab bekannt, dass die Studie ihr Hauptziel nicht erreicht hat. Trotz des Nichterreichens des primären Endpunkts reichte Sarepta im Dezember 2023 einen sBLA ein, um eine Label-Erweiterung für Elevidys ohne Einschränkungen hinsichtlich des Alters oder des Ambulationsstatus zu beantragen. Andere Unternehmen, die sich auf die Entwicklung genetischer Therapien für Duchenne konzentrieren, die auf Dystrophin-Mechanismen abzielen, sind Pfizer Inc., Solid Biosciences Inc., Genethon, PepGen, Dyne Therapeutics, Avidity Biosciences, REGENXBIO und Entrada Therapeutics. Auch die Entwicklung von Gentherapien durch Gentechnik, die sich in der präklinischen Entwicklung befinden, wird von Vertex und Sarepta Therapeutics verfolgt.
Sowohl Pfizer als auch Sarepta Therapeutics beschränkten die Patienteneinschreibung in ihren Phase-3-Studien auf Kinder im Alter von vier bis sieben Jahren, wodurch eine signifikante Anzahl von Duchenne-Kindern und -Jugendlichen ausgeschlossen wurde. Aufgrund gewichtsbasierter Dosierungsschemata stellt die Herstellung ausreichender AAV-basierter viraler Vektorgenompartikel oder Vektorgenome für ältere Patienten, die im Allgemeinen schwerer sind, eine potenziell erhebliche Belastung dar und selbst wenn dies möglich ist, bestehen Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bei der Verabreichung höherer viraler Lasten an Patienten.
Präklinische Pharmakokinetik und Metabolismus von EDG-5506
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zeigte eine terminale Halbwertszeit von 21 bis 69 Stunden über verschiedene Spezies hinweg. Der Wirkstoff verteilt sich im Skelettmuskel, dem beabsichtigten therapeutischen Ziel, mit hohen Skelettmuskelgewebe-zu-Plasma-Verhältnissen. Die Verteilung in das Herzmuskelgewebe ist minimal und tendiert dazu, das 2-fache der Plasmakonzentration zu betragen. Eine hohe absolute orale Bioverfügbarkeit wurde über verschiedene Spezies hinweg beobachtet, wenn sie als Lösung oder hochdispersierte Suspension vorlag.
Cytochrom-P450 (CYP)-Reaktionsphänotypisierungsstudien unter Verwendung rekombinanter Enzyme haben mehrere Isoformen identifiziert, die am Stoffwechsel von
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beteiligt sind, einschließlich CYP3A4, 2D6
