Krystal Biotech, Inc. fungiert als voll integriertes, kommerziell tätiges Biotechnologieunternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von genetischen Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Das erste kommerzielle Produkt des Unternehmens, VYJUVEK, wurde am 19. Mai 2023 von der FDA zur Behandlung von DEB zugelassen, und das Unternehmen hat daraufhin seinen kommerziellen Start in den USA eingeleitet....
Krystal Biotech, Inc. fungiert als voll integriertes, kommerziell tätiges Biotechnologieunternehmen.
Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entdeckung, Entwicklung und Vermarktung von genetischen Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Das erste kommerzielle Produkt des Unternehmens, VYJUVEK, wurde am 19. Mai 2023 von der FDA zur Behandlung von DEB zugelassen, und das Unternehmen hat daraufhin seinen kommerziellen Start in den USA eingeleitet. VYJUVEK ist das erste Medikament, das von der FDA zur Behandlung von DEB zugelassen wurde.
Unter Verwendung der patentierten Gentherapie-Technologieplattform des Unternehmens, die auf dem modifizierten HSV-1 basiert, erstellt das Unternehmen Vektoren, die therapeutische Transgene effizient an Zellen von Interesse in mehreren Organsystemen abgeben. Die eigene Maschinerie der Zellen transkribiert und übersetzt dann den codierten Effektor, um Krankheiten zu behandeln oder zu verhindern. Das Unternehmen formuliert seine Vektoren für nicht-invasive oder minimal-invasive Verabreichungswege in der Arztpraxis oder zu Hause durch einen Arzt. Das Unternehmen beabsichtigt, leicht anwendbare Medikamente zu entwickeln, um das Leben von Patienten mit seltenen und schweren Krankheiten dramatisch zu verbessern. Die innovative Technologieplattform des Unternehmens wird von einer firmeneigenen, von der FDA inspizierten Produktionsstätte nach den aktuellen Guten Herstellungspraktiken („CGMP“) im kommerziellen Maßstab und einer zweiten, abgeschlossenen und qualifizierten, Produktionsstätte nach den aktuellen Guten Herstellungspraktiken im kommerziellen Maßstab unterstützt, um zukünftige Expansionen zu unterstützen.
Das Entwicklungsportfolio des Unternehmens umfasst mehrere klinische Programme für seltene und schwere Krankheiten, und das Unternehmen investiert in Forschung und Entwicklung, um dieses Portfolio voranzutreiben und zu erweitern. Das Unternehmen besitzt exklusive Rechte zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung seines von der FDA zugelassenen Produkts und der Pipeline-Kandidaten des Unternehmens weltweit.
Während sich das Unternehmen auf die Entwicklung von Gentherapien zur Behandlung von Patienten mit schweren, lebensbedrohlichen oder seltenen Krankheiten mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf konzentriert, evaluiert das Unternehmen auch das Potenzial seiner Plattform, häufigere und/oder nicht-genetische Erkrankungen anzugehen. Zu diesem Zweck gründete das Unternehmen im April 2019 Jeune Aesthetics, Inc. („Jeune Aesthetics“), eine hundertprozentige Tochtergesellschaft, um präklinische und klinische Studien für ästhetische Hauterkrankungen durchzuführen.
Vom FDA zugelassenes kommerzielles Produkt
VYJUVEK
(Beremagene Geperpavec-svdt oder B-VEC; außerhalb der USA als B-VEC bezeichnet)
B-VEC ist eine wiederverwendbare, sofort einsatzbereite Gentherapie, die entwickelt wurde, um bei topischer Anwendung direkt auf eine offene Wunde zwei Kopien des COL7A1-Gens zu liefern. Im Gegensatz zur bisherigen Standardbehandlung behandelt B-VEC DEB auf molekularer Ebene, indem es den Hautzellen des Patienten die Vorlage zur Herstellung von normalem COL7-Protein bietet und somit den grundlegenden krankheitsverursachenden Mechanismus anspricht. B-VEC wurde speziell entwickelt, um von einem Arzt in der Arztpraxis oder gegebenenfalls zu Hause einfach verabreicht zu werden. B-VEC wurde im Mai 2023 von der FDA zugelassen und wird in den USA als VYJUVEK vermarktet.
Die Herangehensweise des Unternehmens an die Behandlung von DEB unterscheidet sich positiv von palliativen Ansätzen, die nicht die zugrunde liegende genetische Ursache von DEB behandeln oder die Haltbarkeit der Wundheilung beeinflussen, sowie von anderen bekannten Bemühungen zur Entwicklung korrigierender Behandlungen, die autologe Ansätze verwenden. Autologe Behandlungen verwenden Gewebe und Zellen des Patienten, um eine individualisierte Therapie herzustellen. Solche Therapien sind in der Regel teuer, invasiv und zeitaufwändig in der Anwendung und erfordern umfangreiche Reisen der Patienten, längere Krankenhausaufenthalte, hochspezialisierte medizinische Teams und Verfahren.
Das Unternehmen startete VYJUVEK, die erste von der FDA zugelassene Behandlung für DEB und die erste und einzige korrigierende Therapie für DEB weltweit, im zweiten Quartal 2023 in den USA.
Die Vorbereitungen und der Infrastrukturaufbau laufen in Europa und Japan, um den direkten kommerziellen Start von Krystal in diesen Regionen zu unterstützen, der bis 2025 erwartet wird. Das Unternehmen hat auch ein Named-Patient-Programm in Europa gestartet, um den Erstzugang zu VYJUVEK zu ermöglichen. Außerhalb von Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien, dem Vereinigten Königreich und Japan plant das Unternehmen, Vertriebsvereinbarungen mit lokalen Distributoren abzuschließen, um VYJUVEK zu vermarkten.
Am 19. Mai 2023 hat die FDA VYJUVEK, die weltweit erste wiederverwendbare Gentherapie, zur Behandlung von Patienten ab einem Alter von sechs Monaten mit DEB zugelassen. Es waren keine klinischen Nachzulassungsverpflichtungen oder ein Risikobewertungs- und -minderungsstrategieprogramm seitens der FDA erforderlich. Mit der Zulassung hat die FDA einen Priority Review Voucher („PRV“) für seltene pädiatrische Krankheiten ausgestellt, der eine bevorzugte Überprüfung eines nachfolgenden Arzneimittelantrags ermöglicht, der anderweitig nicht für eine bevorzugte Überprüfung qualifiziert wäre. Das Unternehmen verkaufte den PRV im dritten Quartal 2023 für 100,0 Millionen US-Dollar.
Die FDA hatte zuvor B-VEC die Orphan-Drug-Bezeichnung („ODD“), die Fast-Track-Bezeichnung, die Bezeichnung für seltene pädiatrische Krankheiten und die Bezeichnung für fortgeschrittene regenerative Medizintherapie für die Behandlung von DEB verliehen.
Im September 2023 erhielt das Unternehmen eine positive Stellungnahme des Pädiatrie-Ausschusses der EMA zum Pädiatrischen Untersuchungsplan für B-VEC zur Behandlung von DEB. Basierend auf dieser positiven Stellungnahme erwartet das Unternehmen in der Europäischen Union („EU“) bis zu zwei zusätzliche Jahre Marktexklusivität zusätzlich zur zehnjährigen Marktexklusivität nach Marktzulassung in der EU. Die europäischen Regulierungsbehörden haben B-VEC auch die Orphan-Bezeichnung und die PRIority MEdicines-Berechtigung für B-VEC zur Behandlung von DEB erteilt.
Im Oktober 2023 reichte das Unternehmen einen Antrag auf Marktzulassung („MAA“) bei der EMA für B-VEC zur Behandlung von DEB bei Patienten von Geburt an ein. Im November 2023 wurde dem Unternehmen mitgeteilt, dass der MAA validiert wurde und nun einer Prüfung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel unterliegt. Das Unternehmen erwartet eine Entscheidung der EMA zu seinem MAA in der zweiten Jahreshälfte 2024.
Im Dezember 2023 erhielt B-VEC vom japanischen Gesundheits-, Arbeits- und Sozialministerium den ODD-Status für die Behandlung von DEB. Diese Bezeichnung bringt spezifische Vorteile für die Entwicklung von Orphan-Arzneimitteln mit sich, darunter eine bevorzugte Überprüfung von Anträgen, eine verlängerte Registrierungsgültigkeit und reduzierte Entwicklungskosten. Das Unternehmen plant, seine Neue Arzneimittelanwendung für Japan bei der japanischen Arzneimittel- und Medizinprodukte-Agentur („PMDA“) in der zweiten Jahreshälfte 2024 einzureichen, was eine potenzielle Zulassung im Jahr 2025 ermöglichen würde.
Das Unternehmen initiierte im Mai 2018 an der Stanford University die Phase-1-Prüfung einer topischen Formulierung von B-VEC und gab im Oktober 2018 positive Zwischenergebnisse dieser klinischen Studie bei zwei Patienten bekannt. Der Phase-2-Teil der Studie begann im Dezember 2018 an der Stanford University, und das Unternehmen gab am 24. Juni 2019 positive Zwischenergebnisse dieser klinischen Studie bekannt. Im März 2022 wurden Ergebnisse der vollständigen Phase-1/2-Studie von topischem B-VEC zur Behandlung von DEB in Nature Medicine veröffentlicht.
Das Unternehmen initiierte im Juli 2020 eine entscheidende Phase-3-Studie („GEM-3-Studie“). Die GEM-3-Studie von topischem B-VEC zur Behandlung von DEB war eine randomisierte, doppelblinde, intra-patientenplacebokontrollierte multizentrische Studie, die darauf abzielte, die Wirksamkeit und Sicherheit von B-VEC bei Patienten mit sowohl rezessiven als auch dominanten Formen von DEB zu bewerten. Die Studie umfasste 31 Teilnehmer mit DEB im Alter von 6 Monaten oder älter zum Zeitpunkt der Zustimmung. Bei jedem Patienten wurde ein primäres Wundenpaar vom Prüfarzt identifiziert; eine Wunde wurde randomisiert, um eine wöchentliche topische Anwendung von B-VEC zu erhalten, und die andere erhielt Placebo. Diese primären Wunden wurden einmal wöchentlich für sechs Monate bis zur Wundheilung behandelt. Wenn eine Wunde während der Studie zu irgendeinem Zeitpunkt wieder geöffnet wurde, wurde die wöchentliche Dosierung bis zur Heilung fortgesetzt. Die verabreichte Dosis pro Wunde hing von der Größe der Wunde ab. Eine maximale Vektordosis pro Patient pro Woche wurde auf der Grundlage von präklinischen und klinischen Sicherheitsdaten definiert. Falls die maximale Dosis pro Patient basierend auf der Dosierung der primären Wunden nicht erreicht worden war, hatten die Studienleiter und Patienten die Möglichkeit, zusätzliche „sekundäre“ Wunden auszuwählen, über die die verbleibende wöchentliche Dosis verabreicht wurde. Das Unternehmen gab im November 2021 positive Ergebnisse aus der GEM-3-Studie bekannt, und im Dezember 2022 wurden die vollständigen Ergebnisse aus der GEM-3-Studie im New England Journal of Medicine veröffentlicht.
Nach Abschluss der GEM-3-Studie initiierte das Unternehmen eine Open-Label-Verlängerungsstudie („OLE“), um die Verlängerung der B-VEC-Behandlung für Teilnehmer, die die GEM-3-Studie abgeschlossen hatten („Rollover-Teilnehmer“), und die B-VEC-Behandlung für neu eingeschriebene („naive Teilnehmer“) Teilnehmer mit DEB bereitzustellen. Die OLE war eine multizentrische, offene Studie zu B-VEC zur topischen Behandlung von DEB-Wunden. Die Studie umfasste insgesamt 47 Teilnehmer, darunter 24 Rollover-Teilnehmer und 23 naive Teilnehmer, an fünf Standorten in den USA. Im April 2022 gab das Unternehmen bekannt, dass Patienten, die an der OLE-Studie teilnehmen, die Möglichkeit haben würden, von einem Gesundheitsfachmann zu Hause dosiert zu werden. Das primäre Studienziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der verlängerten Dosierung von B-VEC in einer breiteren Patientenpopulation. Verschiedene Metriken zur Lebensqualität und zur Zufriedenheit der Teilnehmer wurden ebenfalls bewertet. Die OLE-Studie wurde im dritten Quartal 2023 abgeschlossen, und das Sicherheitsprofil unterstützte weiterhin das Gesamtnutzen-Risiko-Verhältnis von B-VEC, ohne dass neue Sicherheitsbedenken bei verlängerter Dosierung von B-VEC festgestellt wurden. Das Unternehmen plant, detaillierte Studiendaten auf bevorstehenden wissenschaftlichen Tagungen oder in wissenschaftlichen Publikationen bekannt zu geben.
Im Juli 2023 akzeptierte die PMDA in Japan offiziell die OLE-Studie des Unternehmens zu B-VEC bei japanischen Patienten (die „Japan OLE“). Nach dieser Akzeptanz initiierte das Unternehmen die Japan OLE-Studie und schloss die Studienrekrutierung ab. Das Unternehmen erwartet den Abschluss der Studie im Jahr 2024.
Ophthalmische B-VEC zur Behandlung okularer Komplikationen von DEB
Ophthalmische B-VEC ist eine wiederverwendbare Augentropfenformulierung von B-VEC, die entwickelt wurde, um zwei Kopien des COL7A1-Transgens an die epithelialen Zellen im Auge eines Patienten abzugeben, um COL7-Protein zu produzieren. Wie bei VYJUVEK ist das Ziel der Therapie mit ophthalmischer B-VEC, die Krankheit lokal auf molekularer Ebene zu behandeln, indem den epithelialen Zellen des Auges des Patienten die Vorlage zur Herstellung von normalem COL7-Protein gegeben wird, um den grundlegenden krankheitsverursachenden Mechanismus anzugehen. In präklinischen Studien führte die einmalige und wiederholte topische Verabreichung von B-VEC an das Auge eines Mausmodells mit einer Hornhautläsion zu einer lokalen COL7A1-Expression ohne histologisch festgestellte Nebenwirkungen.
Ophthalmische B-VEC wurde unter einem Mitgefühl-Protokoll einmalig auf das Auge eines DEB-Patienten aufgetragen. Die klinischen Beobachtungen dieses Mitgefühlfalls wurden im Februar 2024 im New England Journal of Medicine veröffentlicht. Der Patient litt an schwerer zykatrizierender Konjunktivitis aufgrund von DEB. Es wurde eine chirurgische Symblepharon-Lyse des rechten Auges des Patienten mit Entfernung des Pannus durchgeführt, und die regelmäßige Verabreichung von B-VEC als Augentropfen direkt auf das Auge (5×109 PFU/mL) wurde der routinemäßigen postoperativen Pflege hinzugefügt, dreimal wöchentlich für die ersten zwei Wochen und dann einmal wöchentlich. Die Häufigkeit der B-VEC-Anwendung wurde weiter auf einmal monatlich reduziert, sobald das Hornhautepithel geheilt war. B-VEC wurde gut vertragen, ohne dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen festgestellt wurden. Eine vollständige Heilung der Hornhaut wurde nach 3 Monaten beobachtet, ebenso wie eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe von Handbewegungen auf 20/25 nach 8 Monaten.
Im Februar 2024 stimmte die FDA der vorgeschlagenen einarmigen, offenen Studie mit etwa 10 Patienten zu, um die Zulassung von B-VEC-Augentropfen zur Behandlung okularer Komplikationen, die auf DEB zurückzuführen sind, zu ermöglichen. Das Unternehmen plant, diese Studie in der zweiten Jahreshälfte 2024 zu starten.
KB407 für zystische Fibrose („CF“)
KB407 ist eine wiederverwendbare, sofort einsatzbereite Gentherapie, die entwickelt wurde, um zwei Kopien des vollständigen CFTR-Transgens direkt an die Atemwegsepithelien über die Inhalation (vernebelt) abzugeben. Durch die Induktion der Expression von vollständigem, normalem CFTR-Protein in der Lunge hat die Behandlung mit KB407 das Potenzial, den Ionen- und Wasserfluss in und aus den Lungenzellen zu korrigieren, um die Lungenmanifestationen der Krankheit bei Patienten unabhängig von ihrer zugrunde liegenden genetischen Mutation zu korrigieren. Bisherige präklinische Bemühungen haben gezeigt, dass KB407 erfolgreich patientenabgeleitete epitheliale Zellen transduziert und funktionelles
