Legend Biotech Corporation ist ein globales, klinisches Biopharmaunternehmen, das sich mit der Entdeckung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung neuartiger Zelltherapien für die Onkologie und andere Indikationen befasst.
Das Unternehmen operiert über seine Tochtergesellschaften hauptsächlich in den Vereinigten Staaten, der VR China und der EU. Die Geschäftstätigkeiten des Unternehmens in der VR China sowie die Präsenz des Unternehmens anderswo auf der Welt werden durch die dort ansässigen To...
Legend Biotech Corporation ist ein globales, klinisches Biopharmaunternehmen, das sich mit der Entdeckung, Entwicklung, Herstellung und Vermarktung neuartiger Zelltherapien für die Onkologie und andere Indikationen befasst.
Das Unternehmen operiert über seine Tochtergesellschaften hauptsächlich in den Vereinigten Staaten, der VR China und der EU. Die Geschäftstätigkeiten des Unternehmens in der VR China sowie die Präsenz des Unternehmens anderswo auf der Welt werden durch die dort ansässigen Tochtergesellschaften ermöglicht.
Der Hauptkandidat des Unternehmens, Ciltacabtagen Autoleucel oder Cilta-cel (im Rahmen der LEGEND-2-Studie als LCAR-B38M bezeichnet), ist eine CAR-T-Zelltherapie, die das Unternehmen gemeinsam mit seinem strategischen Partner Janssen zur Behandlung des Multiplen Myeloms ('MM') entwickelt. Klinische Studienergebnisse bis zum 31. Dezember 2023 zeigen, dass Cilta-cel das Potenzial hat, tiefe und dauerhafte antitumorale Reaktionen bei Patienten mit rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom ('RRMM') mit einem beherrschbaren Sicherheitsprofil zu erzielen.
Am 28. Februar 2022 wurde Cilta-cel von der US-amerikanischen Food and Drug Administration ('FDA') unter dem Markennamen CARVYKTI zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom zugelassen, die vier oder mehr vorherige Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines Proteasominhibitors, eines immunmodulatorischen Wirkstoffs und eines Anti-CD38 monoklonalen Antikörpers. Das Unternehmen hat eine Vertriebs-, Marketing- und Betriebsinfrastruktur aufgebaut, um den Start von CARVYKTI in den Vereinigten Staaten zu unterstützen. Am 25. Mai 2022 gewährte die Europäische Kommission eine bedingte Marktzulassung von CARVYKTI zur Behandlung von Erwachsenen mit RRMM, die mindestens drei vorherige Therapien erhalten haben, einschließlich eines Proteasominhibitors ('PI'), eines immunmodulatorischen Wirkstoffs ('IMiD') und eines Anti-CD38-Antikörpers, und bei denen die Krankheit auf die letzte Therapie nicht angesprochen hat oder rezidiviert ist. Am 26. September 2022 genehmigte das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales CARVYKTI zur Behandlung von Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom, beschränkt auf Fälle, die beide der folgenden Bedingungen erfüllen: Patienten haben keine Vorgeschichte einer CAR-positiven T-Zell-Infusionstherapie, die auf das B-Zell-Reifungsantigen ('BCMA') abzielt; und Patienten, die drei oder mehr Therapielinien erhalten haben, einschließlich eines immunmodulatorischen Wirkstoffs, eines Proteasominhibitors und eines Anti-CD38 monoklonalen Antikörpers, und bei denen das Multiple Myelom nicht auf die letzte Therapie angesprochen hat oder rezidiviert ist.
Cilta-cel wurde von der FDA als Durchbruchstherapie eingestuft, erhielt die Bezeichnung 'Priority Medicines' ('PRIME') für eine beschleunigte Bewertung durch die Europäische Arzneimittel-Agentur ('EMA') und erhielt von der CDE die Bezeichnung Durchbruchstherapie. Im Januar 2021 akzeptierte der Ausschuss für Humanarzneimittel ('CHMP') der EMA einen Antrag auf beschleunigte Bewertung des Antrags auf Marktzulassung. Die Orphan-Drug-Bezeichnung wurde für Cilta-cel von der FDA, der Europäischen Kommission, dem japanischen Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Soziales, der Schweizer Swissmedic und dem südkoreanischen Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit gewährt.
Am 5. Juni 2023 gab das Unternehmen die Ergebnisse des Abschlusses der Studie CARTITUDE-1 bekannt, die Cilta-cel zur Behandlung von RRMM untersuchte und auf dem jährlichen Treffen der American Society of Clinical Oncology 2023 präsentiert wurde.
In der Phase 1b/2-Studie CARTITUDE-1 des Unternehmens zeigten langfristige Ergebnisse bei 97 Patienten mit RRMM weiterhin eine hohe Gesamtansprechrate ('ORR') von 98%. Nach 27,7 Monaten Follow-up erreichten 83% der mit Cilta-cel behandelten Patienten eine strenge komplette Remission ('sCR'), was höher war als die 67%ige sCR-Rate, die bei einem Median von etwa 1 Jahr Follow-up berichtet wurde. Darüber hinaus erreichten 95% der Patienten eine sehr gute partielle Remission ('VGPR') oder besser. Beim Studienabschluss mit einem medianen Follow-up von 33,4 Monaten betrug die mediane Ansprechdauer ('DOR') 33,9 Monate, die mediane progressionsfreie Überlebenszeit ('PFS') betrug 34,9 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit ('OS') wurde nicht erreicht. Schätzungsweise waren 62,9% der Patienten nach 3 Jahren Follow-up noch am Leben. Von den 61 Patienten, die auf minimal verbleibende Krankheit ('MRD') untersucht wurden, waren 91,8% bei einem Schwellenwert von 10-5 MRD-negativ. Die PFS-Raten nach 30 Monaten bei Patienten mit 12-monatiger anhaltender MRD-Negativität und 12-monatiger anhaltender MRD-Negativität von größer oder gleich CR betrugen jeweils 75% bzw. 79%. Die Langzeitdaten zeigten seit dem medianen Follow-up von etwa 1 Jahr keine neuen Ereignisse von CRS. Ein neuer Fall von Anzeichen und Symptomen von Parkinsonismus, zuvor als Bewegungs- und neurokognitive behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse ('AEs') bezeichnet, wurde beim medianen Follow-up von 27,7 Monaten beobachtet, ohne zusätzliche Fälle beim Studienabschluss.
Das Unternehmen präsentierte auch Langzeitdaten aus seiner Phase-2-Multikohortenstudie CARTITUDE-2 auf verschiedenen wissenschaftlichen Kongressen im Jahr 2023. Die CARTITUDE-2-Studie wurde entwickelt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Cilta-cel in verschiedenen klinischen Einstellungen für Patienten mit MM zu bewerten. Aktualisierte Daten aus Kohorte A der Studie wurden auf dem 65. Jahreskongress der American Society of Hematology im Jahr 2023 präsentiert. Kohorte A untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Cilta-cel bei 20 Patienten mit fortschreitendem Multiplen Myelom nach 1-3 vorherigen Therapielinien und die gegen Lenalidomid resistent waren. Bei einem längeren medianen Follow-up von etwa 30 Monaten zeigten die Patienten frühe und tiefe Reaktionen mit einem beherrschbaren Sicherheitsprofil, das mit der CARTITUDE-1-Studie übereinstimmte. Die MRD-Negativität bei MRD-überprüfbaren Patienten bei einem Schwellenwert von 10-5 betrug 100% (17/17 Patienten). Die ORR betrug 95%, darunter 90% der Patienten, die eine komplette Remission ('CR') oder besser erreichten, und 95% erreichten eine VGPR oder besser. Die mittlere Zeit bis zur ersten Reaktion betrug einen Monat und die mittlere Zeit bis zur besten Reaktion betrug 3,25 Monate. Die PFS- und OS-Rate nach 24 Monaten betrug 75%.
Kohorte B umfasste 19 Patienten mit frühem Rückfall nach der Ersttherapie mit einem PI und IMiD, definiert als Progression innerhalb von 12 Monaten nach autologer Stammzelltransplantation ('ASCT') oder ab Beginn der Anti-MM-Therapie für Patienten, die keine ASCT hatten. Die Daten zeigten frühe und tiefe Reaktionen mit einem beherrschbaren Sicherheitsprofil. Bei einem medianen Follow-up von 28 Monaten betrug die MRD-Negativität bei MRD-überprüfbaren Patienten 93% (14/15 Patienten). Die ORR betrug 100%, darunter 90% der Patienten, die CR oder besser erreichten, und 100% der Patienten, die VGPR oder besser erreichten.
Daten aus Kohorte C der CARTITUDE-2-Studie wurden ebenfalls auf dem 20. Internationalen Myelomkongress und der Ausstellung im Jahr 2023 präsentiert. Kohorte C umfasste 20 Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber einem Proteasominhibitor ('PI'), einem immunmodulatorischen Wirkstoff ('IMiD'), einem Anti-CD38 monoklonalen Antikörper (mAb) und einer nicht-zellulären BCMA-zielgerichteten Therapie, einschließlich eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats ('ADC') oder eines bispezifischen Antikörpers ('BsAb'). Bei einem medianen Follow-up von 18 Monaten betrug die ORR 60% für die gesamte Kohorte der mit ADC und BsAb exponierten Patienten, darunter 55% der Patienten, die VGPR oder besser erreichten. Die mittlere Ansprechdauer betrug 12,3 Monate und die mittlere PFS betrug 9,1 Monate für die gesamte Kohorte.
Das Sicherheitsprofil in den Kohorten A, B und C von CARTITUDE-2 war konsistent mit den zuvor gemeldeten Daten aus CARTITUDE-1. CRS trat bei 95% der Patienten in Kohorte A, bei 84% der Patienten in Kohorte B und bei 60% der Patienten in Kohorte C auf, wobei es sich hauptsächlich um Grad 1/2 handelte, mit einer medianen Zeit bis zum Beginn von 7 bis 8 Tagen nach der Infusion und einer medianen Dauer von etwa 3 bis 5,5 Tagen.
Zusätzlich hat CARTITUDE-4, die Phase-3-Studie des Unternehmens, die Cilta-cel gegen Pomalidomid, Bortezomib und Dexamethason (PVd) oder Daratumumab, Pomalidomid und Dexamethason (DPd) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und lenalidomid-refraktärem Multiplen Myelom vergleicht, den primären Endpunkt erreicht, indem sie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Standardtherapie bei der ersten vorab festgelegten Zwischenanalyse der Studie zeigte. Bei einem medianen Follow-up von 15,9 Monaten betrug die mittlere progressionsfreie Überlebenszeit in der Cilta-cel-Gruppe nicht erreicht und in der Standardtherapiegruppe 11,8 Monate (Hazard-Ratio 0,26; 95%-Konfidenzintervall 0,18 bis 0,38; P<0,001). Die Studie wurde nach der Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses geblendet. Das progressionsfreie Überleben nach 12 Monaten betrug 75,9% in der Cilta-cel-Gruppe und 48,6% in der Standardtherapiegruppe. Mehr Patienten in der Cilta-cel-Gruppe als in der Standardtherapiegruppe hatten eine Gesamtansprechrate (84,6% vs. 67,3%), eine komplette Remission oder besser (73,1% vs. 21,8%) und das Fehlen minimal verbleibender Krankheit (60,6% vs. 15,6%). Der Tod aus beliebigen Gründen wurde bei 39 Patienten in der Cilta-cel-Gruppe und 46 Patienten in der Standardtherapiegruppe berichtet. Die meisten Patienten berichteten während der Behandlung über schwere unerwünschte Ereignisse von Grad 3 oder 4. Von den 176 Patienten, die Cilta-cel in der behandelten Population erhielten, hatten 134 (76,1%) CRS (Grad 3 oder 4, 1,1%; kein Grad 5), 8 (4,5%) hatten ICANS (alle Grad 1 oder 2), 1 hatte Bewegungs- und neurokognitive Symptome (Grad 1), 16 (9,1%) hatten eine Hirnnervenlähmung (Grad 2, 8,0%; Grad 3, 1,1%) und 5 (2,8%) hatten CAR-T-zellbedingte periphere Neuropathie (Grad 1 oder 2, 2,3%; Grad 3, 0,6%).
Im Jahr 2023 veröffentlichte das Unternehmen auch Daten zum Fünf-Jahres-Follow-up aus LEGEND-2, dem längsten Follow-up für jede BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapiestudie, die LCAR-B38M, den gleichen CAR-Konstrukt wie Cilta-cel, untersuchte und eine mittlere OS von 55,8 Monaten zeigte, wobei 16,2% der Patienten mit stark vorbehandeltem MM krankheitsfrei blieben. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts betrug das mittlere Follow-up in der LEGEND-2-Studie 65,4 Monate. 74 Patienten erhielten LCAR-B38M, mit einem Median von drei vorherigen Therapielinien; 35,7% der Patienten hatten ein hohes Risiko für zytogenetische Profile. In der Studie betrug die ORR 87,8%, und 73% der Patienten erreichten eine CR. Die mittlere Ansprechdauer in der Studie betrug 23 Monate, und die mittlere PFS betrug 18 Monate bei Reife, konsistent mit zuvor gemeldeten Daten. Der Anteil der MRD-negativen CR betrug 67,6%. Es wurden keine neuen CAR-T-Zell-bedingten Toxizitäten in der Analyse festgestellt.
Die CAR-T-Zelltherapie ist eine Form der Krebsimmuntherapie, bei der die T-Zellen eines Patienten so modifiziert werden, dass sie einen CAR exprimieren, der Tumorantigene erkennt und bindet, was zu ihrer Aktivierung führt, um Krebszellen zu zerstören. Die CAR-T-Zelltherapie hat sich als revolutionäre und potenziell kurative Therapie für Patienten mit bestimmten hämatologischen Krebserkrankungen erwiesen. Im Jahr 2017 hat die FDA die ersten beiden CAR-T-Zelltherapien, Kymriah und Yescarta, nachgewiesen, dass diese Produkte eine starke Wirksamkeit bei ausgewählten rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignitäten aufweisen.
Die Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien erforderte bemerkenswerte Fortschritte über das gesamte Spektrum, um mehrere Herausforderungen zu überwinden, darunter die Auswahl des idealen Tumorantigenziels, die Entwicklung eines CAR-Konstrukts, das zu einer starken und selektiven Abtötung von Tumorzellen führt, das Fehlen validierter präklinischer Modelle, die die Sicherheit und Wirksamkeit beim Menschen vorhersagen, und die Fähigkeit, Zelltherapien mit der erforderlichen hohen Qualität und Reproduzierbarkeit für pharmazeutische Produkte herzustellen. Darüber hinaus bleibt die Erfüllung der kommerziellen Nachfrage sowohl regional als auch global eine Herausforderung.
Das Unternehmen hat das Unternehmen um die Überwindung der mit der Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien verbundenen Herausforderungen aufgebaut, indem es die vollständig integrierten globalen Zelltherapie-Fähigkeiten des Unternehmens einsetzt, einschließlich der hausinternen Expertise in der Frühphasenentdeckung, der effizienten klinischen Übersetzung, der Herstellung und Vermarktung, um das Pipeline-Portfolio des Unternehmens mit CAR-T-Produktkandidaten der nächsten Generation den Patienten zugänglich zu machen. Das Unternehmen nutzt die hausinterne Antikörpergenerierung in Verbindung mit der CAR-T-spezifischen funktionellen Screening-Fähigkeit des Unternehmens, um eine oder mehrere Tumorantigen-Bindungsstellen auf T-Zellen hinzuzufügen. Das Unternehmen zielt darauf ab, die Lücke zwischen der Entdeckungsforschung und den Patienten zu überbrücken, indem es Beziehungen zu Klinikern nutzt und in der Lage ist, von Klinikern initiierte klinische Studien in erstklassigen Krankenhäusern in China ohne formelles Verfahren für die Zulassung eines neuen Arzneimittels ('IND') durchzuführen, im Rahmen der Förderung von Innovationen durch die Nationale Medizinproduktebehörde ('NMPA'). Das Unternehmen arbeitet mit den K
