Nuvalent, Inc. fungiert als biopharmazeutisches Unternehmen im klinischen Stadium. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung von präzise zielgerichteten Therapien für Patienten mit Krebs. Das Unternehmen nutzt die umfassende Expertise seines Teams in den Bereichen Chemie und strukturbasiertes Wirkstoffdesign, um innovative kleine Moleküle zu entwickeln.
NVL-520
Der erste Hauptkandidat des Unternehmens, NVL-520, wird für Patienten mit ROS-Protonkogen 1 (ROS1)-positivem nicht-kleinze...
Nuvalent, Inc. fungiert als biopharmazeutisches Unternehmen im klinischen Stadium. Das Unternehmen konzentriert sich auf die Entwicklung von präzise zielgerichteten Therapien für Patienten mit Krebs. Das Unternehmen nutzt die umfassende Expertise seines Teams in den Bereichen Chemie und strukturbasiertes Wirkstoffdesign, um innovative kleine Moleküle zu entwickeln.
NVL-520
Der erste Hauptkandidat des Unternehmens, NVL-520, wird für Patienten mit ROS-Protonkogen 1 (ROS1)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) entwickelt. NVL-520 ist ein neuartiger ROS1-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, die klinischen Herausforderungen der aufkommenden Behandlungsresistenz, zentralnervöser (ZNS)-bezogener unerwünschter Ereignisse und Hirnmetastasen anzugehen, die die Verwendung verfügbarer ROS1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) einschränken können. NVL-520 hat von der FDA die Bezeichnung "Durchbruchstherapie" für die Behandlung von Patienten mit ROS1-positivem NSCLC erhalten, die zuvor mit zwei oder mehr ROS1-TKIs behandelt wurden, sowie die Bezeichnung "Arzneimittel für seltene Leiden" für ROS1-positiven NSCLC.
Die klinische Studie ARROS-1 des Unternehmens ist eine First-in-Human-Phase-1/2-Multizenter-Open-Label-Dosis-Eskalations- und Erweiterungsstudie, die NVL-520 als orale Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht. Die Dosierung wurde im Januar 2022 im Rahmen des Phase-1-Teils der klinischen Studie ARROS-1 begonnen.
Im Oktober 2022 präsentierte das Unternehmen auf dem EORTC-NCI-AACR-Symposium vorläufige Daten aus dem Dosis-Eskalations-Teil der Phase 1 der ARROS-1-Studie auf der Grundlage eines Anmeldeschlusses vom 1. September 2022 und eines Datenabschlusstermins vom 13. September 2022. Diese Daten zeigten, dass NVL-520 gut verträglich war, ohne beobachtete dosislimitierende Toxizitäten, behandlungsbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, behandlungsbedingte Schwindelgefühle oder unerwünschte Ereignisse, die zu einer Dosisreduktion oder -beendigung führten. Auch günstige Pharmakokinetik (PK) wurde beobachtet, mit geringer intra-kohortaler Patientenvariabilität und zunehmender Exposition mit Dosiserhöhung.
Im September 2023 kündigte das Unternehmen die Einleitung des Phase-2-Teils der ARROS-1-Studie an, nachdem mit der FDA eine empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von 100 mg einmal täglich (QD) abgestimmt wurde. Der Phase-2-Teil der ARROS-1-Studie ist darauf ausgelegt, die Gesamtwirksamkeit von NVL-520 bei der RP2D bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren zu bewerten und verschiedene spezifische Kohorten von Patienten zu untersuchen, basierend auf den vorherigen Antikrebstherapien, die solche Patienten erhalten haben. Die Phase-2-Kohorten wurden entworfen, um eine potenzielle Zulassung bei ROS1-positiven NSCLC-Patienten zu unterstützen, die entweder noch keine Kinase-Inhibitoren erhalten haben oder zuvor mit ROS1-Kinase-Inhibitoren behandelt wurden.
Das Unternehmen plant, im Jahr 2024 ein Update aus der ARROS-1-Studie auf einer medizinischen Tagung zu präsentieren.
NVL-655
Der zweite Hauptkandidat des Unternehmens, NVL-655, wird für Patienten mit anaplastischem Lymphomkinase (ALK)-positivem NSCLC entwickelt. NVL-655 ist ein hirngängiger, ALK-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, die klinischen Herausforderungen der aufkommenden Behandlungsresistenz, ZNS-bezogener unerwünschter Ereignisse und Hirnmetastasen anzugehen, die die Verwendung von ALK-Inhibitoren der ersten Generation (1G; Crizotinib), der zweiten Generation (2G; Ceritinib, Alectinib oder Brigatinib) und der dritten Generation (3G; Lorlatinib) einschränken können. NVL-655 hat die Bezeichnung "Arzneimittel für seltene Leiden" für ALK-positives NSCLC erhalten.
Die klinische Studie ALKOVE-1 des Unternehmens ist eine First-in-Human-Phase-1/2-Multizenter-Open-Label-Dosis-Eskalations- und Erweiterungsstudie, die NVL-655 als orale Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht. Die Dosierung wurde im Juni 2022 im Rahmen des Phase-1-Teils der ALKOVE-1-Studie begonnen.
Am 13. Oktober 2023 präsentierte das Unternehmen vorläufige Daten aus dem Dosis-Eskalations-Teil der Phase 1 der ALKOVE-1-Studie auf dem AACR-NCI-EORTC-Symposium basierend auf einem Anmeldungs- und Datenabschlusstermin vom 8. August 2023. In diesen Daten wurden 93 Patienten eingeschrieben, von denen 91 Patienten ALK-positiven NSCLC hatten. Die Patienten wurden in sechs NVL-655-Dosisgruppen von 15 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg QD behandelt. Die Daten zeigten, dass NVL-655 ein günstiges vorläufiges Sicherheitsprofil aufwies, das mit einem ALK-selektiven, TRK-schonenden Design übereinstimmte. Das beobachtete günstige vorläufige Sicherheitsprofil ermöglichte die Erreichung von NVL-655-Expositionswerten über den Ziel-CNS-Wirksamkeitsschwellen für ALK, ALK-Einzelmolekül- und -Verbindungsmutationen G1202R sowie andere resistente ALK-Einzelmolekülmuationen wie I1171N. Es wurden günstige PK und geringe intra-kohortale Patienten-PK-Variabilität mit dosisproportionaler Exposition beobachtet. Vorläufige PK-Daten deuteten darauf hin, dass Dosisniveaus von 50 mg QD oder mehr eine erhöhte Abdeckung von Einzel- und Verbindungsmutationen von ALK im ZNS bieten könnten. Objektive Antworten (RECIST 1.1) wurden in einer stark vorbehandelten Population beobachtet, einschließlich bei Patienten, die wahrscheinlich alle verfügbaren Behandlungsoptionen erschöpft hatten (drei oder mehr vorherige ALK-TKIs einschließlich eines 2G-ALK-TKIs und Lorlatinib), bei Patienten mit ALK-Einzel- oder -Verbindungsmutationsresistenzen und bei Patienten mit einer Vorgeschichte von ZNS-Metastasen. Auch bei Lorlatinib-naiven Patienten wurden Antworten beobachtet.
Im Februar 2024 kündigte das Unternehmen die Einleitung des Phase-2-Teils der ALKOVE-1-Studie an, nachdem mit der FDA eine empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von 150 mg QD abgestimmt wurde. Der Phase-2-Teil der ALKOVE-1-Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit und Wirksamkeit von NVL-655 in mehreren Erweiterungskohorten von Patienten zu bewerten, die basierend auf der Anzahl und Art der vorherigen Antikrebstherapien definiert sind, die sie erhalten haben. Die Phase-2-Kohorten sind mit dem Ziel entworfen, eine Registrierung für TKI-vorbehandelte Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu unterstützen und eine vorläufige Bewertung für Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu ermöglichen, die TKI-naiv sind.
Im Jahr 2024 plant das Unternehmen, ein Update aus der ALKOVE-1-Studie auf einer medizinischen Tagung sowie weitere Details zu seiner breiteren klinischen Entwicklungsstrategie für ALK-positiven NSCLC zu präsentieren.
Andere Kandidaten und Entdeckungsprogramme
Der neueste Produktkandidat des Unternehmens, NVL-330, ist ein hirngängiger, HER2-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, den kombinierten medizinischen Bedarf bei der Behandlung von Tumoren, die durch Insertionen oder Insertions-Deletionen im Exon 20 von HER2 angetrieben werden (kollektiv als HER2 Exon 20 Insertionen oder HER2ex20 bekannt), der Behandlung von Hirnmetastasen und der Vermeidung behandlungsbeschränkender unerwünschter Ereignisse aufgrund einer nicht-selektiven Hemmung des Wildtyp-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) zu adressieren. Präklinische Daten haben gezeigt, dass NVL-330 HER2ex20 in zellbasierten Tests inhibierte, hirngängig war und selektiv für HER2ex20 gegenüber dem strukturell verwandten Wildtyp-EGFR war. Das Unternehmen plant, im Jahr 2024 eine Phase-1-Klinische Studie mit NVL-330 zu initiieren. Das Unternehmen hat eine Reihe zusätzlicher kleiner Molekül-Forschungsprogramme priorisiert, nach einer Bewertung des medizinischen Bedarfs.
Programme
Das Unternehmen treibt zwei parallele Hauptprogramme voran, zusätzlich zu mehreren frühzeitigen Entwicklungs- und Entdeckungsprogrammen. Das Unternehmen besitzt weltweite Entwicklungs- und Vermarktungsrechte an seinen Produktkandidaten.
NVL-520 (ROS1-selektiver Inhibitor)
NVL-520 ist ein hirngängiger ROS1-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, in Tumoren aktiv zu bleiben, die gegen verfügbare ROS1-Inhibitoren resistent geworden sind, einschließlich Tumoren mit der vorherrschenden G2032R-Resistenzmutation sowie solchen mit den S1986Y/F-, L2026M- oder D2033N-Resistenzmutationen. Das Unternehmen hat NVL-520 für eine hirngängige und ROS1-selektive Anwendung optimiert, um die Behandlungsoptionen für Patienten mit Hirnmetastasen zu verbessern und ZNS-unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer nicht-selektiven Hemmung der strukturell verwandten TRK-Familie zu vermeiden.
Das Unternehmen untersucht NVL-520 im Phase-2-Teil seiner ARROS-1-Studie, einer First-in-Human-Phase-1/2-Multizenter-Open-Label-Dosis-Eskalations- und Erweiterungsstudie, die NVL-520 als orale Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht. Der Phase-1-Dosis-Eskalations-Teil von ARROS-1 wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC oder anderen soliden Tumoren durchgeführt, die mindestens einen vorherigen ROS1-TKI oder eine beliebige vorherige Therapie erhalten hatten, und bewertete die Sicherheit, Verträglichkeit und RP2D von NVL-520, unter anderen Zielen. Nach Festlegung der RP2D (100 mg QD) wurde die Studie in den laufenden Phase-2-Teil überführt, der darauf abzielt, NVL-520 bei Patienten mit fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren zu bewerten und eine potenzielle Zulassung von NVL-520 bei ROS1-positiven Patienten mit NSCLC zu unterstützen, die TKI-naiv sind und zuvor mit ROS1-Kinase-Inhibitoren behandelt wurden.
NVL-655 (ALK-selektiver Inhibitor)
NVL-655 ist ein hirngängiger ALK-selektiver Inhibitor, der mit dem Ziel entwickelt wurde, in Tumoren aktiv zu bleiben, die gegen ALK-Inhibitoren der ersten, zweiten und dritten Generation resistent geworden sind, einschließlich Tumoren mit der G1202R (GR)-Resistenzmutation oder Verbindungsmutationsresistenzen wie G1202R/L1196M (GRLM), G1202R/G1269A (GRGA) oder G1202R/L1198F (GRLF). Das Unternehmen hat NVL-655 für eine hirngängige und ALK-selektive Anwendung optimiert, um die Behandlungsoptionen für Patienten mit Hirnmetastasen zu verbessern und ZNS-unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer nicht-selektiven Hemmung der strukturell verwandten TRK-Familie zu vermeiden.
Das Unternehmen untersucht NVL-655 im Phase-2-Teil seiner ALKOVE-1-Studie, einer First-in-Human-Phase-1/2-Multizenter-Open-Label-Dosis-Eskalations- und Erweiterungsstudie, die NVL-655 als orale Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren untersucht. Der Phase-1-Dosis-Eskalations-Teil von ALKOVE-1 wurde bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC oder anderen soliden Tumoren durchgeführt, die mindestens einen vorherigen ALK-TKI oder mindestens eine vorherige systemische Antikrebstherapie erhalten hatten, und bewertete die Sicherheit, Verträglichkeit und RP2D von NVL-655, unter anderen Zielen. Nach Festlegung der RP2D (150 mg QD) wurde die Studie in den laufenden Phase-2-Teil überführt, der darauf abzielt, NVL-655 bei Patienten mit fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC und anderen soliden Tumoren zu bewerten, um eine potenzielle Zulassung von NVL-655 für TKI-vorbehandelte Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu unterstützen und eine vorläufige Bewertung für Patienten mit ALK-positivem NSCLC zu ermöglichen, die TKI-naiv sind.
NVL-330 (HER2-selektiver Inhibitor)
NVL-330 ist ein hirngängiger HER2-selektiver Inhibitor, den das Unternehmen für die Selektivität gegenüber dem strukturell verwandten Wildtyp-EGFR optimiert hat, der mit dosislimitierenden Nebenwirkungen wie Hautausschlag und gastrointestinaler Toxizität in Verbindung gebracht wird. Das Unternehmen plant, im Jahr 2024 eine Phase-1-Klinische Studie mit NVL-330 zu initiieren.
Entdeckungsprogramme
Das Unternehmen evaluiert weiterhin neue Programmbereiche mit dem Schwerpunkt auf der Bewältigung der Einschränkungen bestehender Therapien für andere klinisch bewährte Kinase-Ziele in der Onkologie. Da sich die Behandlungslandschaften entwickeln, arbeitet das Unternehmen auch weiterhin mit seinen ärztlich-wissenschaftlichen Partnern zusammen, um aufkommende Patientenbedürfnisse in etablierten Entwicklungsgebieten vorherzusehen und seine bestehende Expertise in diesem Bereich zu nutzen, um effizient neue Produktkandidaten zu entdecken und zu entwickeln, die das Potenzial haben, diese aufkommenden Herausforderungen umfassend anzugehen.
Strategie
Die Schlüsselelemente der Strategie des Unternehmens sind die Weiterentwicklung von NVL-520, seinem ersten Hauptkandidaten und einem differenzierten ROS1-selektiven Inhibitor, durch den Phase-2-Teil seiner ARROS-1-Studie, der darauf ausgelegt ist, eine potenzielle behördliche Zulassung zu unterstützen; die Fortführung der laufenden klinischen Entwicklung von NVL-655, seinem zweiten Hauptkandidaten, einem differenzierten ALK-selektiven Inhibitor, durch den Phase-2-Teil seiner ALKOVE-1-Studie, der darauf ausgelegt ist, eine potenzielle behördliche Zulassung zu unterstützen; die Fortführung seiner anderen Entwicklungs- und Entdeckungsprogramme, einschließlich für HER2-verändertes NSCLC, während es weiterhin sein Portfolio präz
